In summary

How Can CBD Help With Pain?

    • Research on CBD and pain management has been promising. A study published in the journal Therapeutics and Clinical Risk Management found that cannabinoids, like CBD and THC, might help reduce pain (1). 
    • A 2012 study in The Journal of Experimental Medicine demonstrated the mechanism by which CBD alleviates inflammatory and neuropathic pain in a rodent model, which are challenging types of chronic pain to treat (2). 
    • Results from a 2017 study reported at the 3rd Congress of the European Academy of Neurology held in Amsterdam showed that CBD and THC could potentially lead to less acute pain and less intense pain for people with migraines (3).
    • A 2018 review in Frontiers in Pharmacology examined the studies on various types of pain, including neuropathic pain, cancer pain, and fibromyalgia. Researchers concluded that CBD may be effective based on the data that currently exist (4).
    • Researchers from the department of anesthesiology and the Michigan Medicine Chronic Pain and Fatigue Research Center noted that ongoing preclinical studies in animals have demonstrated CBD reduced pain and inflammation (5).
The full article

Best CBD Oils For Pain 

Editor's Pick

Spruce 750mg Lab Grade CBD Oil

Specifically formulated to be more palatable to CBD users
Spruce 750mg Lab Grade CBD Oil Bottle
  • Overall Clinical Score
    99%
    Editor's Pick
  • Clinical Scores
    Value
    Quality
    Strength
    Customer Service
    Lab Testing Transparency
    Effectiveness
    Perfect for...New CBD users
  • Summary

    Each bottle of the 750mg CBD oil tincture contains 25mg of CBD per dropper full. The oil is peppermint flavor to mask any unpleasant tastes related to CBD.

    Pro's
    Cons's
     Mid-strength  No other flavors
     Natural peppermint flavor
     Made from 100% organic and natural ingredients
  • Features
    Discount pricing available? 20% Off Coupon Code: CBDCLINICALS
    Source
    Source of Hemp
    Kentucky, USA & North Carolina, USA
    Form Oil Tincture
    Ingredients Organic Hemp Seed Oil, Full Spectrum CBD Oil
    Type
    Type of CBD
    Full Spectrum
    Extraction
    Extraction Method
    Moonshine extraction method
    How to take it Under tongue
    Potency
    Potency - CBD Per Bottle
    750 mg per bottle
    Carrier Oil Organic Hemp Seed Oil
    Concentration
    CBD Concentration Per Serving
    25mg of CBD per dropper full (1ml)
    Drug Test Contains 0.3% THC but there is a chance you may test positive for marijuana
    Flavours Peppermint
    Price Range $89 ($75.65 for subscriptions, 15% discount from regular price)
    $/mg CBD
    Price ($/mg)
    $0.12/mg ($0.10/mg with subscription)
    Shipping
    Shipping/Time to delivery
    2-4 business days (first class USPS)
    Lab Tests
    Lab Testing Transparency
    Third Party Lab Tested post formulation for safety and potency, available on website
    Contaminants Organic, Non-GMO, no pesticides, no herbicides, no solvents or chemical fertilizers, No preservatives or sweeteners
    Allergens Vegan, Gluten free
    Refund policy Within 30 days
    Recommended for New CBD users
    Countries served USA only (all 50 states)
Check Latest Prices
Best Organic

NuLeaf Naturals 900mg Full Spectrum Hemp CBD Oil

Perfect for anyone who are looking for CBD products that promote a healthy body and mind.
NuLeaf Naturals 900mg Full Spectrum Hemp CBD Oil
  • Overall Clinical Score
    99%
    Best Organic
  • Clinical Scores
    Value
    Quality
    Strength
    Customer Service
    Lab Testing Transparency
    Effectiveness
    Perfect for...Health-conscious persons
  • Summary

    Natural remedy for various illnesses. NuLeaf Naturals’ CBD oil is a whole-plant extract containing a full spectrum of naturally occurring synergistic cannabinoids and terpenes.

    Pro's
    Cons's
     Pure CBD hemp  No other flavors
     All natural
     Approximately 300 drops total
  • Features
    Discount pricing available? 20% Off Coupon Code: CBDCLINICALS20
    Source
    Source of Hemp
    Colorado, USA
    Form Oil Tincture
    Ingredients Full Spectrum Hemp Extract, Organic Virgin Hemp Seed Oil
    Type
    Type of CBD
    Full Spectrum CBD
    Extraction
    Extraction Method
    CO2 Method
    How to take it Under the tongue for approximately 30 seconds before swallowing
    Potency
    Potency - CBD Per Bottle
    900mg per bottle
    Carrier Oil Organic Hemp Oil
    Concentration
    CBD Concentration Per Serving
    60mg per dropper full (1ml)
    Drug Test Contains 0.3% THC but there is a chance you may test positive for marijuana
    Flavours Natural
    Price Range $99 - $434
    $/mg CBD
    Price ($/mg)
    $0.08 - $0.13
    Shipping
    Shipping/Time to delivery
    2-3 Days via USPS
    Lab Tests
    Lab Testing Transparency
    Third Party Lab Tested post formulation for safety and potency, available on website
    Contaminants No additives or preservatives, Non-GMO, NO herbicides, pesticides, or chemical fertilizers
    Allergens Not specified
    Refund policy Within 30 days
    Recommended for Health-conscious persons
    Countries served USA (all 50 states) and over 40 countries including Australia, Azerbaijan, Beliza, Bosnia & Herzegovina, Brazil, Chile, China, Croatia, Czech Republic, Estonia, France, Hong Kong, Hungary, Ireland, Israel, Japan, Latvia, Lebanon, Lithuania, Macao, Malaysia, Malta, Netherlands, New Zealand, Oman, Paraguay, Poland, Portugal, Saudi Arabia, Serbia, Singapore, South Korea, Sweden, Switzerland, United Arab Emirates, United Kingdom, Uruguay, and many more.
Check Latest Prices
Best Customer Service

Sabaidee Super Good Vibes CBD Oil

4x the strength of a regular cbd oil
Sabaidee Super Good Vibes CBD Oil
  • Overall Clinical Score
    99%
    Best Customer Service
  • Clinical Scores
    Value
    Quality
    Strength
    Customer Service
    Lab Testing Transparency
    Effectiveness
    Perfect for...Patients who are looking for serious CBD oil support
  • Summary

    Super Good Vibes CBD Oil provides the purest and highest quality Cannabidiol (CBD) on the market as well as other high quality phytocannabinoids, terpenes, vitamins, omega fatty acids, trace minerals, and other beneficial for your health elements, which all work together to provide benefits.

    Pro's
    Cons's
     Extra strong  No other flavors
     Significant benefits with just a few drops
     100% Natural ingredients
  • Features
    Discount pricing available? 15% Off Coupon Code: CBDCLINICALS15
    Source
    Source of Hemp
    Colorado, USA
    Form Oil Tincture
    Ingredients Cannabidiol (CBD), Coconut Medium-chain triglycerides (MCT) Oil, Peppermint oil
    Type
    Type of CBD
    Broad Spectrum
    Extraction
    Extraction Method
    CO2-extraction
    How to take it Using 1-3 servings per day as needed is a good start to determine how much you need
    Potency
    Potency - CBD Per Bottle
    1000 mg per bottle
    Carrier Oil Coconut MCT Oil
    Concentration
    CBD Concentration Per Serving
    33.5 mg per dropper (1ml)
    Drug Test Contains 0.3% THC but there is a chance you may test positive for marijuana
    Flavours Peppermint
    Price Range Single Bottle - $119.95, 2-Pack - $109.97 each, 3-Pack - $98.31 each, 6-Pack - $79.99 each
    $/mg CBD
    Price ($/mg)
    Single bottle - $0.010, 2-Pack - $0.011, 3-Pack - $0.009, 6-Pack - $0.007
    Shipping
    Shipping/Time to delivery
    3-5 Business days
    Lab Tests
    Lab Testing Transparency
    Third Party Lab Tested post formulation for safety and potency, available on website
    Contaminants Contaminant-free
    Allergens Vegan and Gluten-free
    Refund policy Within 30 days
    Recommended for Patients who are looking for serious CBD oil support
    Countries served USA only (all 50 states)
Check Latest Prices
Natural Alternative

cbdMD CBD Oil Tinctures

Uses USA hemp that is grown on non-GMO farms, and is both vegan and gluten-free
cbdMD CBD Oil Tinctures Products
  • Overall Clinical Score
    99%
    Natural Alternative
  • Clinical Scores
    Value
    Quality
    Strength
    Customer Service
    Lab Testing Transparency
    Effectiveness
    Perfect for...CBD users with different needs
  • Summary

    cbdMD’s CBD oil tinctures are made using only CBD sourced from medical hemp and MCT oil as a carrier oil. Tinctures are offered in orange, mint, natural, and berry flavors. Safe for daily use, the oil tinctures are packaged with a built-in rubber dropper to adjust CBD dosage easily. The packaging is made to be easy to transport and discreet to use.

    Pro's
    Cons's
     Plenty of concentrations to choose from for all people with various kinds of needs  cbdMD uses MCT as its carrier oil so individuals who are allergic with coconuts should consider other brand options
     Has vegan, organic, and gluten-free ingredients
     Affordable pricing
     Affordable pricing
  • Features
    Discount pricing available? 15% Off Coupon Code: cbdMD15
    Source
    Source of Hemp
    Kentucky, USA
    Form Oil Tincture
    Ingredients Cannabidiol (CBD), MCT Oil, and Flavoring
    Type
    Type of CBD
    Broad Spectrum
    Extraction
    Extraction Method
    CO2 extraction method
    How to take it Under tongue
    Potency
    Potency - CBD Per Bottle
    300 mg - 7500 mg / 30 ml bottle, 1000 mg - 1500 mg / 60 ml bottle
    Carrier Oil Organic Coconut MCT Oil
    Concentration
    CBD Concentration Per Serving
    30 ml: 300 mg - 10 mg per dropper (1ml), 750 mg - 25 mg per dropper (1ml), 1500 mg - 50 mg per dropper (1ml), 3000 mg - 100 mg per dropper (1ml), 5000 mg - 166.6 mg per dropper (1ml), 7500 mg - 250 mg per dropper (1ml), 60 ml: 1000 mg - 16.6 mg per dropper (1ml), 1500 mg - 25 mg per dropper (1ml)
    Drug Test Containing less than 0.3% THC, there are still trace amounts
    Flavours Natural, Berry, Orange and Mint
    Price Range 30 ml Bottles: $29.99 for 300 mg, $69.99 for 750 mg, $99.99 for 1500 mg, $149.99 for 3000 mg, $239.99 for 5000 mg, $339.99 for 7500 mg 60 ml Bottles: $74.99 for 1000 mg, $99.99 for 1500 mg
    $/mg CBD
    Price ($/mg)
    30 ml - $0.05 - $0.10, 60 ml - $0.06 - $0.07
    Shipping
    Shipping/Time to delivery
    2-5 Business days (via Fedex)
    Lab Tests
    Lab Testing Transparency
    Third Party Lab Tested post formulation for safety and potency, available on website
    Contaminants 100% organic, non-GMO, and vegan-certified
    Allergens Vegan, Gluten free
    Refund policy Within 30 days
    Recommended for CBD users with different needs
    Countries served USA only (all 50 states)
Check Latest Prices

Why People Are Turning to CBD Oil for Pain

Kevin Boehnke, Ph.D., a research investigator in the department of anesthesiology and the Michigan Medicine Chronic Pain and Fatigue Research Center, noted that ongoing preclinical animal studies have demonstrated that CBD reduced pain and inflammation(6). 

Meanwhile, studies of CBD in humans show that it is well-tolerated and has few adverse side effects. 

There are also observational studies that ask why people use CBD and if it is useful, and the results tend to be quite positive. 

People report using CBD for anxiety, pain, and sleep —all things that go hand-in-hand with chronic pain, Boehnke added(7).

What makes CBD more appealing to most people is that this compound does not give the user a euphoric high, unlike its cannabinoid counterpart, THC (tetrahydrocannabinol) that is known for its psychoactive effects.

The research on CBD and pain management has been promising. One example is the study published in the journal Therapeutics and Clinical Risk Management that explored the efficacy of cannabinoids in pain management(8). 

The study showed that cannabinoids could reduce the pain of individuals with conditions or pain that is hard to manage. 

The participants in the study had cancer or multiple sclerosis, conditions that are associated with challenging-to-treat pain.

CBD for Chronic Pain

CBD may be feasible as an option for treating some types of chronic pain(9). 

Chronic pain, particularly neuropathic pain, is a primary clinical problem that is difficult to treat, according to the author of the study on neuronal mechanisms for neuropathic pain(10).

Chronic pain management continues to challenge some patients and their doctors. The investigation into potential therapies, such as CBD and hemp oils, continues for the future of clinical pain management(11).

As for CBD and hemp oils’ potential use in the treatment of chronic pain, a 2018 study noted that an overwhelming body of scientific evidence indicated cannabinoids might produce pain-relieving effects in inflammatory and neuropathic rodent pain models(12).

Also, studies showed that CBD might be able to treat addiction by reducing the activity of the amygdala and modulating dopamine and serotonin(13).

The amygdala is a set of neurons known for its role in fear processing, sending signals to areas of the brain to trigger a “fight-or-flight” response(14).

Serotonin influences levels of mood, anxiety, and happiness. Dopamine, meanwhile, regulates mood and muscle movement and plays a vital role in the brain’s pleasure and reward systems.

 With better regulation of serotonin and dopamine, CBD could help stabilize mood and reduce anxiety. 

Thus, CBD may represent an attractive option in chronic pain treatment, particularly in the context of opioid abuse. 

CBD is not only useful because of its potential efficacy but also because of its limited misuse and abuse safety profile(15).

However, more research is needed as the pilot human studies were conducted with small sample sizes. 

Nevertheless, the studies represent potential future areas of cannabinoid use in the clinical treatment of pain relief and opioid abuse. 

A 2018 review examined how well CBD works to help relieve chronic pain. The review analyzed the studies conducted between 1975 and March 2018(16).  

Researchers examined the studies on various types of pain, including cancer pain, neuropathic pain, and fibromyalgia. The researchers concluded that CBD was effective overall. However, the available data are not strong enough as of yet for CBD to become a mainstay treatment modality.

CBD for Arthritis Pain

A 2016 study from the European Journal of Pain showed, using rats as animal models, CBD applied on the skin might help lower pain and inflammation due to arthritis(17).

Researchers applied CBD gel to the rats for four consecutive days, with the animals receiving different doses per day. 

The researchers noted a reduction in inflammation and overall pain in the animals’ affected joints without noticeable side effects.

The rats that received low doses of CBD did not show improvement in their pain scores. Results found that 6.2 mg/day was a high-enough dose to reduce the rats’ pain and swelling symptoms.

Also, rats who received 62.3 mg/day had similar outcomes to the rats that received 6.2 mg/day. Receiving a substantially larger dosage did not result in them having reduced pain.

The pain-relieving and anti-inflammatory characteristics of CBD gel could potentially help individuals with arthritis. However, more human studies are needed(18).

A 2017 study from the journal Pain looked at the ability of CBD to prevent joint neuropathy and joint pain associated with osteoarthritis(19). 

Neuropathy is the damage or dysfunction of nerves that results in numbness, tingling, muscle weakness, and pain in the affected area(20). 

Osteoarthritis, a common form of arthritis, occurs when the protective cartilage that cushions the ends of the bones wears down over time. With osteoarthritis, the joints can get painful, swollen, and hard to move(21).

The researchers found scientific evidence to support both of the neuropathic and osteoarthritic functions of CBD. 

They concluded that these potential benefits of CBD were due to its nerve-protective properties and anti-inflammatory properties on the joints.

CBD for Neuropathic Pain

A study, which was conducted in 2012 and published in The Journal of Experimental Medicine, showed the mechanism by which CBD alleviates neuropathic and inflammatory pain, which are challenging types of chronic pain to treat(22). 

However, more studies with human subjects are needed in this area to substantiate the claims of CBD proponents about pain control.

Muscle spasms are typical symptoms of neuropathic damage which often leads to painful, uncontrolled muscle twitches(23). 

A study has demonstrated that Sativex, a medicine constituted by CBD and THC in a 1:1 ratio, might help with pain management in those with chronic neuropathic pain, pain due to nerve damage, peripheral neuropathy, advanced cancer pain, rheumatoid arthritis, and spasticity due to multiple sclerosis (MS)(24).

Similar results were obtained from another review, which was published in The Cochrane Database of Systematic Reviews in 2018(25). 

The said review of hundreds of studies examined marijuana-based pharmaceuticals on neuropathic pain in adults. 

While not all results were positive, there was evidence that cannabinoids could reduce the symptoms of neuropathy or nerve pain.

CBD for Migraine Pain

Migraine pain usually impacts both sides of the head and is often accompanied by light sensitivity and nausea. 

Studies on CBD and migraine are limited. Most of the studies, so far, have examined CBD’s effects when combined with THC, not when CBD is used alone(26).

Results from a 2017 study reported at the 3rd Congress of the European Academy of Neurology held in Amsterdam showed that CBD and THC may potentially lead to less acute pain and less intense pain for people with migraine(27).

The study, conducted in Italy, first set out to discover the most effective dosage of the cannabinoids for headaches. 

A starting dose of 10 mg was given orally to 48 chronic migraine patients, in a combination of two compounds. 

The first dose contained 19% THC, and the second contained 9% cannabidiol CBD but no THC. 

The researchers found that doses <100 mg were ineffective and that a 200 mg dose elicited a 55% drop in acute pain.

Results showed that those who took the THC-CBD drug reported fewer stomach aches and less muscle pain compared to those who took the prescription medication.  

The downside was that those taking the THC-CBD combination reported having some drowsiness and trouble with concentration.

CBD for Cancer Pain 

Cancer and its treatment can both lead to pain, and most people with cancer go through severe pain chronically. 

Seventy to ninety percent of patients with advanced cancer experience significant pain(28). Cancer often causes pain due to pressure or damage to internal organs, inflammation, or nerve injury.

In cancer patients, cannabinoids have primarily been used as a part of palliative care to alleviate pain, relieve nausea, and stimulate appetite(29).

While there are medications prescribed to ease the discomfort, they come with severe side effects, such as vomiting, extreme sleepiness, constipation, and addiction. 

When the pain is severe, it can become resistant to opioids, which are also excellent pain relievers. 

A study published in The Journal of Pain and Symptom Management showed that THC:CBD extract is efficacious for pain relief in individuals with advanced cancer pain not adequately relieved by potent opioids(30). Some patients may not respond well to opioids. 

The study found that the extract, when used in addition to the opioids, provided improved relief from pain compared to using opioids alone.

Results showed that THC:CBD extract is efficacious as an adjunct for relief of pain in patients with advanced cancer pain not adequately alleviated by potent opioids.

How CBD Oil Works for Pain

To understand how CBD works to help with pain, one must understand how the endocannabinoid system (ECS) works. 

The therapeutic effects of cannabinoids, like CBD, are realized by their active interaction with the body’s ECS and its cannabinoid receptors. 

The ECS is mainly responsible for regulating various body functions, including pain sensation, immune response, anxiety, sleep, mood, appetite, metabolism, and memory.

Receptors CB1 and CB2 are the two main types of receptors found in specific parts of the human body. These receptors each have specific roles in the ECS.

CB1 receptors are mostly situated in the brain and central nervous system. However, they are also found in the gastrointestinal and urinary tracts, reproductive organs, liver, lungs, and retina(31).

CB1 receptors influence motor regulation, memory processing,  appetite, pain sensation, mood, and sleep(32).

Various studies of the cannabinoid receptors have shown that endocannabinoids attenuate and suppress the perception of pain(33).

The activation of CB1 receptors has also been associated with neuroprotective responses. This activity suggests the cannabinoids with a higher affinity for CB1 receptors could help in the prevention and treatment of neurodegenerative conditions, such as  Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, and multiple sclerosis.

Meanwhile, CB2 receptors are mostly found on cells in the immune system and its associated structures.

When CB2 receptors are triggered, they trigger a response that fights inflammation, reducing pain, and minimizing damage to tissues.

These anti-inflammatory responses have been found useful in treating inflammation-related conditions, such as chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), Crohn’s disease, arthritis, and inflammatory bowel syndrome(34).

CBD indirectly acts against cannabinoid agonists, which are substances that bind to a receptor and cause the same action as the elements that typically bind to the receptor.

Also, CBD interacts with several other receptors in the body, such as the 5-HT1A receptor, which is linked to serotonin, a neurotransmitter found to be a contributor to feelings of well-being. It is through this interaction that these cannabinoids promote healing and balance(35). 

The Pros and Cons of CBD Oil for Pain

Pros

  • Studies mentioned previously demonstrate CBD’s potential therapeutic benefits in helping with conditions and symptoms associated with chronic pain, arthritis pain, neuropathic pain, migraine pain, and cancer pain.  
  • CBD has been well-received by many distinguished health agencies, including the World Health Organization (WHO), stating that CBD “is generally well-tolerated with a good safety profile.”(36)
  • CBD does not give the users a euphoric high, unlike its psychoactive cannabinoid counterpart, THC (tetrahydrocannabinol).
  • CBD is non-addictive, says Nora Volkow, director of the National Institute on Drug Abuse (NIDA) in a 2015 article(37). This characteristic makes CBD safe for daily intake.
  • CBD oil may be purchased without a prescription in locations where they are legally available.

Cons

  • Cannabis has been a Schedule 1 drug, which has limited the type and scope of research needed to figure out how best to use it therapeutically. Under the U.S. Federal Controlled Substances Act, Schedule 1 drugs have no currently accepted medical use and a high potential for abuse(38).
  • Studies are not substantial enough to determine whether or not CBD is an effective treatment for conditions other than the ones approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA). To date, Epidiolex, a drug prescribed for epilepsy, is the only CBD product on the market that the FDA has approved(39).
  • As with the use of any natural chemical compound, there are risks involved in using CBD. According to the Mayo Clinic, possible side effects include drowsiness, dry mouth, diarrhea, fatigue, and reduced appetite(40).
  • CBD has been shown to interact with other drugs and alter how the body metabolizes certain medications, as a 2017 research revealed(41). Consult with a medical professional experienced in cannabis use before starting a CBD regimen or combining it with current prescription medications.
  • The lack of regulation on cannabis products in a dynamic CBD industry makes it difficult to determine whether the CBD gummies, tinctures, patches, balms, and gelcaps contain what the product label claims.

A 2017 review published in the Journal of the American Medical Association revealed labeling inaccuracies among CBD products. Some products had less CBD than stated, while others had more(42).

How CBD Oil Compares to Alternative Treatments as Natural Pain Relief

Alternative treatments for pain include the use of capsaicin, amino acids, and primrose oil(43).

Other herbs that are also used for natural pain relief are ginger and turmeric.

  • Capsaicin is a substance found in hot peppers. A study looked into the use of capsaicin 8% dermal patch and found that almost 71% of those who had cancer-associated nerve pain experienced 90% pain relief(44).
  • Theramine, an amino acid blend, could be useful in reducing pain and inflammation linked to chronic back pain, according to a 2016 study in the American Journal of Therapeutics(45). 
  • Primrose oil might help reduce neuropathy pain in people with diabetes, says Mayo Clinic, in an article on peripheral neuropathy diagnosis and treatment(46). 
  • Ginger and turmeric have potent anti-inflammatory properties, which could help decrease pain and protect against disease. Studies show that curcumin, the active ingredient in turmeric, and ginger are effective at decreasing chronic pain associated with arthritis(47). Meanwhile, CBD has been shown to possess characteristics that could be used for natural pain relief.
  • Some CBD products come in the form of creams and transdermal patches infused with capsaicin. The capsaicin in these CBD creams and patches combine with CBD’s natural pain-relieving benefits to target specific areas in the body.
  • Hemp oil produced from cannabis seed is an excellent source of essential amino acids and fatty acids(48).
  • CBD’s anti-inflammatory properties have been shown to potentially help with Type 1 Diabetes, according to a 2016 study published in Clinical Hemorheology and Microcirculation(49). Some CBD topicals also come infused with primrose oil. 
  • There are CBD tinctures available that are infused with ginger and turmeric. These tinctures may be taken orally, or used as massage oils for localized natural pain relief as needed.

How to Choose the Best CBD Oil for Pain

It is essential for patients and physicians who choose to try CBD and hemp oils for pain to know how to choose high-quality CBD oil.

This issue becomes all the more remarkable when considering some of the problems noted previously. 

There are three types of CBD oil: full-spectrum, broad-spectrum, and CBD isolate.

The full-spectrum variety contains a complete range of cannabinoids, terpenes, flavonoids, and other compounds naturally present in cannabis, including other compounds and minerals, such as a variety of fatty acids and beneficial fiber. 

Terpenes are the compounds in cannabis plants that give it distinctive aromas and flavors, while flavonoids are responsible for the vivid colors in most plants.

The combination of all these components creates a synergy known as “entourage effect,” where all of the constituents working together are more efficient than their isolated elements(50).

Studies cited previously showed that CBD is not the only cannabinoid found in cannabis that can help alleviate pain. Hence, when choosing a CBD product, opt for one that contains full-spectrum CBD oil.

However, it is up to the discretion of the physician whether to suggest trying full-spectrum formulations. 

No research is available on their efficacy and safety outside of specific components in separate contexts(51).

Meanwhile, those with allergies to THC may opt to use broad-spectrum CBD oil, which is like full-spectrum CBD but THC-free or contains trace amounts (less than 0.3%) of THC. 

CBD isolates, on the other hand, carry only pure CBD. For people who are allergic to specific components of the hemp plant and do not want any THC in their system, CBD isolates are an option.

Regardless of the form of CBD oil products, careful consideration must be employed in selecting the best CBD oil for pain that is suitable for one’s lifestyle and preferences.

The following factors are essential to ensure the safety and reliability of the CBD products purchased:

  1. Research on the exact legal stipulations applicable to CBD in the area where it would be bought and used.
  2. Purchase only non-GMO, organic hemp-derived CBD oil products from legitimate and reliable CBD brands known for their high-quality CBD oil products. The majority of CBD companies that manufacture the best CBD oil products grow their hemp from their own farm, or they purchase from licensed hemp producers.
  3. Research product reviews before buying from an online store. When purchasing from a physical store or dispensary, check whether the store is authorized by the government to sell CBD.
  4. Knowing the extraction methods used in making the CBD oil is also essential. Researchers of a study indicate that the Supercritical-CO2 extraction process is recognized as safe by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in pharmaceutical manufacturing(52). The supercritical CO2 extraction method allows for the highest purity and potency because the process does not extract any unwanted ingredients and impurities. NuLeaf Naturals is only one of several companies that use the supercritical CO2 extraction method to extract CBD oil for their tinctures. The most natural carrier oils that may be used include MCT oil (medium-chain triglycerides from coconut oil), hemp seed oil, and extra-virgin olive oil. Nuleaf extracts their CBD from hemp plants of the highest quality, grown on licensed farms in Colorado, USA. NuLeaf uses organic hemp oil as its carrier oil, for the most natural connection to the body’s endocannabinoid system and the most compatible oil for CBD.
  5. One important thing to look for in CBD products is certification codes. Several certification authorities approve certain products only after some thorough screening tests. A certificate of analysis (COA) is a laboratory report regarding the contents of a product. In the case of CBD, a COA includes cannabinoid content and other tested compounds, such as pesticides, mold, and heavy metals. COAs ensure the customer knows what is in the product they are purchasing. This piece of information does not only promote transparency, but it also ensures that the product contains what it claims. A reputable CBD company always ensures its products have passed lab testing and offers the most recent COAs of the products they provide. After all, a COA is as much for the customer as it is for the manufacturer to make sure that consumers get only high-quality products. COAs ensure that consumers get only products of the highest quality with every purchase. Apart from the COA, another certificate that is worth checking is the U.S. Hemp Authority Certification, which is the CBD industry’s initiative to provide high standards, best practices, and self-regulation.
  6. Compare company claims about their products’ potency with that of the third-party lab testing reports. Look for a certificate of analysis for every product purchased.
  7. Consulting with a trusted medical professional experienced in the use of CBD is ideal before using any CBD product.

Additional Tips on Shopping for the Best CBD Oil Products

  • Consider CBD-rich, high-quality products derived from high-resin cannabis grown sustainably following with certified regenerative organic standards.
  • Be wary of CBD brands that claim their CBD is derived from the seed and stalk of hemp plants. CBD is not present in hemp seed, and there is barely any CBD in the stalk of the hemp plant.
  • Avoid CBD hemp oil vape cartridges containing flavor additives, toxic thinning agents (such as propylene glycol and polyethylene glycol), and other harmful ingredients.
  • Avoid poor quality CBD-infused gummies made with artificial colors and corn syrup. 
  • Reach out to CBD companies directly to ask questions. Try another brand if they do not communicate.

Best CBD Oils For Pain

Editor's Pick

Spruce 750mg Lab Grade CBD Oil

Specifically formulated to be more palatable to CBD users
Spruce 750mg Lab Grade CBD Oil Bottle
  • Overall Clinical Score
    99%
    Editor's Pick
  • Clinical Scores
    Value
    Quality
    Strength
    Customer Service
    Lab Testing Transparency
    Effectiveness
    Perfect for...New CBD users
  • Summary

    Each bottle of the 750mg CBD oil tincture contains 25mg of CBD per dropper full. The oil is peppermint flavor to mask any unpleasant tastes related to CBD.

    Pro's
    Cons's
     Mid-strength  No other flavors
     Natural peppermint flavor
     Made from 100% organic and natural ingredients
  • Features
    Discount pricing available? 20% Off Coupon Code: CBDCLINICALS
    Source
    Source of Hemp
    Kentucky, USA & North Carolina, USA
    Form Oil Tincture
    Ingredients Organic Hemp Seed Oil, Full Spectrum CBD Oil
    Type
    Type of CBD
    Full Spectrum
    Extraction
    Extraction Method
    Moonshine extraction method
    How to take it Under tongue
    Potency
    Potency - CBD Per Bottle
    750 mg per bottle
    Carrier Oil Organic Hemp Seed Oil
    Concentration
    CBD Concentration Per Serving
    25mg of CBD per dropper full (1ml)
    Drug Test Contains 0.3% THC but there is a chance you may test positive for marijuana
    Flavours Peppermint
    Price Range $89 ($75.65 for subscriptions, 15% discount from regular price)
    $/mg CBD
    Price ($/mg)
    $0.12/mg ($0.10/mg with subscription)
    Shipping
    Shipping/Time to delivery
    2-4 business days (first class USPS)
    Lab Tests
    Lab Testing Transparency
    Third Party Lab Tested post formulation for safety and potency, available on website
    Contaminants Organic, Non-GMO, no pesticides, no herbicides, no solvents or chemical fertilizers, No preservatives or sweeteners
    Allergens Vegan, Gluten free
    Refund policy Within 30 days
    Recommended for New CBD users
    Countries served USA only (all 50 states)
Check Latest Prices
Best Organic

NuLeaf Naturals 900mg Full Spectrum Hemp CBD Oil

Perfect for anyone who are looking for CBD products that promote a healthy body and mind.
NuLeaf Naturals 900mg Full Spectrum Hemp CBD Oil
  • Overall Clinical Score
    99%
    Best Organic
  • Clinical Scores
    Value
    Quality
    Strength
    Customer Service
    Lab Testing Transparency
    Effectiveness
    Perfect for...Health-conscious persons
  • Summary

    Natural remedy for various illnesses. NuLeaf Naturals’ CBD oil is a whole-plant extract containing a full spectrum of naturally occurring synergistic cannabinoids and terpenes.

    Pro's
    Cons's
     Pure CBD hemp  No other flavors
     All natural
     Approximately 300 drops total
  • Features
    Discount pricing available? 20% Off Coupon Code: CBDCLINICALS20
    Source
    Source of Hemp
    Colorado, USA
    Form Oil Tincture
    Ingredients Full Spectrum Hemp Extract, Organic Virgin Hemp Seed Oil
    Type
    Type of CBD
    Full Spectrum CBD
    Extraction
    Extraction Method
    CO2 Method
    How to take it Under the tongue for approximately 30 seconds before swallowing
    Potency
    Potency - CBD Per Bottle
    900mg per bottle
    Carrier Oil Organic Hemp Oil
    Concentration
    CBD Concentration Per Serving
    60mg per dropper full (1ml)
    Drug Test Contains 0.3% THC but there is a chance you may test positive for marijuana
    Flavours Natural
    Price Range $99 - $434
    $/mg CBD
    Price ($/mg)
    $0.08 - $0.13
    Shipping
    Shipping/Time to delivery
    2-3 Days via USPS
    Lab Tests
    Lab Testing Transparency
    Third Party Lab Tested post formulation for safety and potency, available on website
    Contaminants No additives or preservatives, Non-GMO, NO herbicides, pesticides, or chemical fertilizers
    Allergens Not specified
    Refund policy Within 30 days
    Recommended for Health-conscious persons
    Countries served USA (all 50 states) and over 40 countries including Australia, Azerbaijan, Beliza, Bosnia & Herzegovina, Brazil, Chile, China, Croatia, Czech Republic, Estonia, France, Hong Kong, Hungary, Ireland, Israel, Japan, Latvia, Lebanon, Lithuania, Macao, Malaysia, Malta, Netherlands, New Zealand, Oman, Paraguay, Poland, Portugal, Saudi Arabia, Serbia, Singapore, South Korea, Sweden, Switzerland, United Arab Emirates, United Kingdom, Uruguay, and many more.
Check Latest Prices
Best Customer Service

Sabaidee Super Good Vibes CBD Oil

4x the strength of a regular cbd oil
Sabaidee Super Good Vibes CBD Oil
  • Overall Clinical Score
    99%
    Best Customer Service
  • Clinical Scores
    Value
    Quality
    Strength
    Customer Service
    Lab Testing Transparency
    Effectiveness
    Perfect for...Patients who are looking for serious CBD oil support
  • Summary

    Super Good Vibes CBD Oil provides the purest and highest quality Cannabidiol (CBD) on the market as well as other high quality phytocannabinoids, terpenes, vitamins, omega fatty acids, trace minerals, and other beneficial for your health elements, which all work together to provide benefits.

    Pro's
    Cons's
     Extra strong  No other flavors
     Significant benefits with just a few drops
     100% Natural ingredients
  • Features
    Discount pricing available? 15% Off Coupon Code: CBDCLINICALS15
    Source
    Source of Hemp
    Colorado, USA
    Form Oil Tincture
    Ingredients Cannabidiol (CBD), Coconut Medium-chain triglycerides (MCT) Oil, Peppermint oil
    Type
    Type of CBD
    Broad Spectrum
    Extraction
    Extraction Method
    CO2-extraction
    How to take it Using 1-3 servings per day as needed is a good start to determine how much you need
    Potency
    Potency - CBD Per Bottle
    1000 mg per bottle
    Carrier Oil Coconut MCT Oil
    Concentration
    CBD Concentration Per Serving
    33.5 mg per dropper (1ml)
    Drug Test Contains 0.3% THC but there is a chance you may test positive for marijuana
    Flavours Peppermint
    Price Range Single Bottle - $119.95, 2-Pack - $109.97 each, 3-Pack - $98.31 each, 6-Pack - $79.99 each
    $/mg CBD
    Price ($/mg)
    Single bottle - $0.010, 2-Pack - $0.011, 3-Pack - $0.009, 6-Pack - $0.007
    Shipping
    Shipping/Time to delivery
    3-5 Business days
    Lab Tests
    Lab Testing Transparency
    Third Party Lab Tested post formulation for safety and potency, available on website
    Contaminants Contaminant-free
    Allergens Vegan and Gluten-free
    Refund policy Within 30 days
    Recommended for Patients who are looking for serious CBD oil support
    Countries served USA only (all 50 states)
Check Latest Prices
Natural Alternative

cbdMD CBD Oil Tinctures

Uses USA hemp that is grown on non-GMO farms, and is both vegan and gluten-free
cbdMD CBD Oil Tinctures Products
  • Overall Clinical Score
    99%
    Natural Alternative
  • Clinical Scores
    Value
    Quality
    Strength
    Customer Service
    Lab Testing Transparency
    Effectiveness
    Perfect for...CBD users with different needs
  • Summary

    cbdMD’s CBD oil tinctures are made using only CBD sourced from medical hemp and MCT oil as a carrier oil. Tinctures are offered in orange, mint, natural, and berry flavors. Safe for daily use, the oil tinctures are packaged with a built-in rubber dropper to adjust CBD dosage easily. The packaging is made to be easy to transport and discreet to use.

    Pro's
    Cons's
     Plenty of concentrations to choose from for all people with various kinds of needs  cbdMD uses MCT as its carrier oil so individuals who are allergic with coconuts should consider other brand options
     Has vegan, organic, and gluten-free ingredients
     Affordable pricing
     Affordable pricing
  • Features
    Discount pricing available? 15% Off Coupon Code: cbdMD15
    Source
    Source of Hemp
    Kentucky, USA
    Form Oil Tincture
    Ingredients Cannabidiol (CBD), MCT Oil, and Flavoring
    Type
    Type of CBD
    Broad Spectrum
    Extraction
    Extraction Method
    CO2 extraction method
    How to take it Under tongue
    Potency
    Potency - CBD Per Bottle
    300 mg - 7500 mg / 30 ml bottle, 1000 mg - 1500 mg / 60 ml bottle
    Carrier Oil Organic Coconut MCT Oil
    Concentration
    CBD Concentration Per Serving
    30 ml: 300 mg - 10 mg per dropper (1ml), 750 mg - 25 mg per dropper (1ml), 1500 mg - 50 mg per dropper (1ml), 3000 mg - 100 mg per dropper (1ml), 5000 mg - 166.6 mg per dropper (1ml), 7500 mg - 250 mg per dropper (1ml), 60 ml: 1000 mg - 16.6 mg per dropper (1ml), 1500 mg - 25 mg per dropper (1ml)
    Drug Test Containing less than 0.3% THC, there are still trace amounts
    Flavours Natural, Berry, Orange and Mint
    Price Range 30 ml Bottles: $29.99 for 300 mg, $69.99 for 750 mg, $99.99 for 1500 mg, $149.99 for 3000 mg, $239.99 for 5000 mg, $339.99 for 7500 mg 60 ml Bottles: $74.99 for 1000 mg, $99.99 for 1500 mg
    $/mg CBD
    Price ($/mg)
    30 ml - $0.05 - $0.10, 60 ml - $0.06 - $0.07
    Shipping
    Shipping/Time to delivery
    2-5 Business days (via Fedex)
    Lab Tests
    Lab Testing Transparency
    Third Party Lab Tested post formulation for safety and potency, available on website
    Contaminants 100% organic, non-GMO, and vegan-certified
    Allergens Vegan, Gluten free
    Refund policy Within 30 days
    Recommended for CBD users with different needs
    Countries served USA only (all 50 states)
Check Latest Prices

CBD Dosage for Pain

There is no conclusive research about how much CBD a person needs to take in order to experience the benefits of CBD oil, such as pain relief.

There are very few studies on CBD conducted with humans, and those that have been done include doses that vary considerably. 

To further add to the confusion, CBD is available in different forms, like oils and tinctures, creams and lotions, pills, vape juice, and edibles. 

Each form is different in terms of bioavailability, the percentage of active ingredients that gets into the bloodstream.

However, in the context of treating pain, one study reported the safety of oral CBD administration (400-800 mg of CBD) alongside fentanyl (a synthetic opioid pain reliever) administration(53). 

There was also a review on the use of Sativex for treating neuropathic pains of different origin(54). 

According to the U.S. National Library of Medicine, through its ClinicalTrials.gov website, Sativex may be used in both cases as pain medication(55):

  1. For palliative care (an approach that improves the quality of life of individuals with a life-threatening illness, such as cancer), Sativex may be administered at low doses, with a range of 1 to 4 sprays per day. Each actuation of the spray delivers 2.7mg delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and 2.5mg CBD. The maximum daily dose is 10.8mg THC and 10mg CBD.
  2. For pain, Sativex may be administered at medium doses, with a range of 6 to 10 sprays per day. 

Each actuation of the spray delivers 2.7mg delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and 2.5mg CBD. The maximum daily dose is 27mg THC and 25mg CBD.

Ultimately, it takes some experimentation or trial and error when using CBD for pain. Note that a consultation with a doctor experienced in cannabis use is essential before deciding to use any CBD product.

How to Take CBD Oil for Pain

A topical CBD cream, CBD transdermal patch, or CBD massage oil is ideal when dealing with inflammation or pain in a specific area of the body. 

When applied in this way, the CBD can target localized clusters of cannabinoid receptors, rather than interacting with the ECS as a whole.

The CBD in topicals goes to work instantly after rubbing the product onto the affected area, and relief can be felt in about 15 minutes. 

One option is to take CBD oil topically alone or combined with lotion or cream(56). 

Research published in the European Journal of Pain studied the advantage of this approach and found that topical CBD application has therapeutic potential for relief of arthritis pain-related behaviors and inflammation without evident side-effects(57).

For topical products, look for keywords on the product labels that indicate that the product uses nanotechnology, encapsulation, or micellization of CBD. 

These words indicate that their solution can carry CBD through the dermal layers, rather than just staying on the skin.

Many CBD creams, salves, patches, and massage oils are also infused with other elements, such as essential oils, that may supplement CBD’s health benefits for pain relief.

Meanwhile, CBD oil capsules and edibles, such as brownies, gummies, and lozenges, are a convenient and straightforward way to take CBD oil, especially for beginners.

CBD oil tinctures or drops may be a practical option for those who seek fast results and maximum dosage control. 

A syringe, marked dropper, or easily-calculated number of drops is used for consistent and accurate dosing. 

Sublingual application of CBD tincture allows for results to be experienced within 30 to 60 minutes after its use, and the effects can be felt for 4 to 6 hours.

CBD oil vapes are one of the quickest ways to get CBD into the body since it enters the bloodstream through the lungs, without going through the digestive system. 

When vaping CBD oil, effects can be felt in minutes. However, the effects last only for 30 minutes to an hour or two. Also, with CBD vapes, it is difficult to determine precisely how much CBD is in each draw. 

As a 2018 study published in Molecules indicated, the primary limitations of inhaling are the variability in individuals’ inhalation techniques and respiratory tract irritation during inhalation(58).

Although labels for CBD oil vape products usually indicate the amount per inhale, the amount may vary in individuals. Thus, getting the dose right requires a bit of experimentation at first. 

Vaping is not for everyone. Experts are not sure whether or not vaping causes lung problems. However, they believe that the most likely culprit is a contaminant, not an infectious agent. 

Possibilities may also include chemical irritation or allergic or immune reactions to various chemicals or other substances in the inhaled vapors(59).

Thus, individuals contemplating vaping CBD for the first time must proceed with caution and first consult with a doctor experienced in cannabis use.

CBD and Hemp Oil

Given the variation in the legislation concerning Cannabis sativa plants, as well as the increase of new products being marketed in the CBD industry, there has been a lack of clarity about the types of hemp extract and CBD oils. 

There can be various components present in the extract, depending on what part of the plant is extracted.  

Phytocannabinoids, such as CBD and THC, and terpenoids, like beta-caryophyllene and limonene, collect in the flowers and leaves(60).

Conversely, the seeds of the C Sativa plant contain zero to little phytocannabinoids. However, they are rich in Omega-6 and Omega-3 essential fatty acids and other nutritious antioxidants(61). 

Also, there are cannabis oil products. These oils, derived from the marijuana plant, have high levels of THC(62).

To obtain the benefits of cannabidiol, ensure that the CBD oil contained in the product is not merely hemp seed oil.

Note that hemp seed oil, although containing nutritious Omega-3 fatty acids, does not contain any of the cannabinoids or terpenes(63). 

CBD products may be marketed as full-spectrum hemp extract, hemp oils, dietary supplements, or CBD-enriched products, coming in the forms of oils, sprays, capsules, soft gels, balms, and foodstuffs, such as gummy bears, horse pellets, and pet treats. 

Some CBD products are infused with other extracts, such as clove, lavender, Boswellia, arnica, curcumin, ashwagandha, and turmeric. These products are being marketed for a wide range of uses such as sleep aids, pain relief, or stress reduction. 

Given the inconsistency in ingredient choices, as well as amounts and method of administration, it is difficult to know which ingredient accounts for specific symptom relief(64). 

Thus, always consult with a doctor experienced in cannabis use when contemplating trying CBD products.

CBD Side Effects

Most people tolerate CBD oil well. However, there are some possible side effects.

 According to a 2017 review in Cannabis and Cannabinoid Research, the most common side effects include diarrhea, tiredness, and changes in appetite and body weight(65).

In addition, using CBD oil with certain medications can make those medications more or less effective. This interaction is brought about by some medications that are metabolized, or broken down, in the body after ingestion.

The CYP450 liver enzymes are primarily responsible for breaking down toxic compounds, including over 60% of any over-the-counter or prescription drugs consumed.

Certain substances can affect processing times within this system, making drugs metabolize faster or slower than they would on their own.

Cannabidiol can inhibit the cytochrome P450 system’s ability to metabolize certain drugs, leading to an overall increase in processing times(66). 

In theory, using CBD along with medications that are broken down by the liver may increase the effects and side effects of certain medications. 

CBD might also affect the liver’s ability to break down toxins, increasing the risk of liver toxicity.

Meanwhile, the patient information leaflet for Epidiolex cautions that there is a danger of liver damage, lethargy, and possibly depression and suicidal thoughts(67). However, these are also true of other treatments for epilepsy.

Nevertheless, CBD and other cannabinoids may also put the user at risk for lung problems.

A 2016 study in Frontiers in Pharmacology, suggested cannabinoids’ anti-inflammatory effect may reduce inflammation too much(68). 

A significant reduction in inflammation could diminish the lungs’ defense system, increasing the risk of infection.

Scientists still have to study some aspects of CBD, such as its long-term effects on hormones. Further long-term studies are needed to understand and determine any side effects CBD has on the body over time. 

Those who are considering using CBD oil should be well-informed of all the side effects that may be induced by CBD use and discuss their concerns with their doctors. 

The Legality of CBD

CBD is readily obtainable in many parts of the United States, although its exact legal status continually changes. 

In December 2015, the FDA eased the regulatory stipulations to allow researchers to conduct CBD investigations and trials. 

Currently, many people are able to get CBD online without a medical cannabis license(69).

The government’s position on CBD is confusing, and it depends in part on whether the CBD comes from hemp or marijuana(70). 

There is a consensus in Congress to legalize hemp, which would make CBD difficult to prohibit, says Dr. Peter Grinspoon, in a 2019 article published by Harvard Health. Grinspoon is the author of Free Refills: A Doctor Confronts His Addiction(71). 

Many states and Washington, D.C., have passed cannabis-related laws, making medical marijuana with high levels of THC legal(72). Still, marijuana may require a prescription from a licensed physician.

Also, several states have made the recreational use of marijuana and THC legal. One should be able to buy CBD products in states where marijuana is legal for medical or recreational purposes.

For more information on state laws and penalties, click here(73).

Individuals who possess cannabis products in a state where these are illegal or do not have a medical prescription in states where these are legal for medical treatment could be penalized.

For a complete list of legal medical marijuana states and D.C., including the corresponding laws, fees, and possession limits, click here(74).

Conclusion

Studies conducted with human and animal models have shown that CBD might be useful in helping with pain conditions and symptoms associated with chronic pain, arthritis pain, neuropathic pain, migraine pain, and cancer pain.  

While there is no conclusive data to support CBD or CBD oil as the preferred method of pain management, researchers agree that these types of products have much potential.

CBD is non-addictive and non-psychoactive, making it beneficial for individuals with pain, without causing drug intoxication and dependence.

Still, further research needs to be conducted to study the long-term side effects of CBD use. 

Before taking CBD or any CBD products to help with pain relief, do research and consult with a doctor experienced in cannabis use for advice and guidance.

Medically reviewed DR. WIEGMANN on 06-22-2020


  1. Russo EB. Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Ther Clin Risk Manag. 2008;4(1):245–259. DOI:10.2147/tcrm.s1928.
  2. Xiong W, Cui T, Cheng K, et al. Cannabinoids suppress inflammatory and neuropathic pain by targeting α3 glycine receptors. J Exp Med. 2012;209(6):1121–1134. DOI:10.1084/jem.20120242.
  3. EMJ. (2017, Aug). Review of the 3rd European Academy of Neurology Congress 2017. EMJ Neurol. 2017;5[1]:12-29. Congress Review. Retrieved from https://www.emjreviews.com/neurology/congress-review/review-of-the-3rd-european-academy-of-neurology-congress-2017/.
  4. Vučković S, Srebro D, Vujović KS, Vučetić Č, Prostran M. Cannabinoids and Pain: New Insights From Old Molecules. Front Pharmacol. 2018;9:1259. Published 2018 Nov 13. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01259.
  5. Malcom K. (2019, Oct 30). Should You Take CBD for Pain? Retrieved from https://healthblog.uofmhealth.org/health-management/should-you-take-cbd-for-pain.
  6. ibid.
  7. ibid.
  8. Russo EB. op. cit.
  9. Grinspoon, P. (2019, Aug 27). Cannabidiol (CBD) — what we know and what we don’t. Retrieved from https://www.health.harvard.edu/blog/cannabidiol-cbd-what-we-know-and-what-we-dont-2018082414476.
  10. Zhuo M. Neuronal mechanism for neuropathic pain. Mol Pain. 2007;3:14. Published 2007 Jun 6. DOI:10.1186/1744-8069-3-14.
  11. VanDolah HJ, Bauer BA, Mauck KF. Clinicians’ Guide to Cannabidiol and Hemp Oils. Mayo Clin Proc. 2019;94(9):1840–1851. DOI:10.1016/j.mayocp.2019.01.003.
  12. Donvito, G., Nass, S.R., Wilkerson, J.L. et al. The endogenous cannabinoid system: a budding source of targets for treating inflammatory and neuropathic pain. Neuropsychopharmacology. 2018; 43: 52–79.
  13. Ren, Y., Whittard, J., Higuera-Matas, A., Morris, C.V., and Hurd, Y.L. Cannabidiol, a nonpsychotropic component of cannabis, inhibits cue-induced heroin seeking and normalizes discrete mesolimbic neuronal disturbances. J Neurosci. 2009; 29: 14764–14769; Hurd, Y.L., Yoon, M., Manini, A.F. et al. Early phase in the development of cannabidiol as a treatment for addiction: opioid relapse takes initial center stage. Neurotherapeutics. 2015; 12: 807–815; Katsidoni, V., Anagnostou, I., and Panagis, G. Cannabidiol inhibits the reward-facilitating effect of morphine: involvement of 5-HT1A receptors in the dorsal raphe nucleus. Addict Biol. 2013; 18: 286–296; Hurd, Y.L. Cannabidiol: swinging the marijuana pendulum from ‘weed’ to medication to treat the opioid epidemic. Trends Neurosci. 2017; 40: 124–127.
  14. Ressler KJ. Amygdala activity, fear, and anxiety: modulation by stress. Biol Psychiatry. 2010;67(12):1117–1119. DOI:10.1016/j.biopsych.2010.04.027.
  15. Hurd, Y.L. Cannabidiol: swinging the marijuana pendulum from ‘weed’ to medication to treat the opioid epidemic. Trends Neurosci. 2017; 40: 124–127.
  16. Vučković S et al. op. cit.
  17. Hammell DC, Zhang LP, Ma F, et al. Transdermal cannabidiol reduces inflammation and pain-related behaviours in a rat model of arthritis. Eur J Pain. 2016;20(6):936–948. DOI:10.1002/ejp.818.
  18. ibid.
  19. Philpott HT, OʼBrien M, McDougall JJ. Attenuation of early phase inflammation by cannabidiol prevents pain and nerve damage in rat osteoarthritis. Pain. 2017;158(12):2442–2451. DOI:10.1097/j.pain.0000000000001052.
  20. Cleveland Clinic. (2019, Dec 16). Retrieved from https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/14737-neuropathy.
  21. Arthritis Foundation. Osteoarthritis. Retrieved from https://www.arthritis.org/diseases/osteoarthritis.
  22. Xiong W, Cui T, Cheng K, et al. op cit.
  23. NINDS. (2018, Aug). Peripheral Neuropathy Fact Sheet. Retrieved from https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Peripheral-Neuropathy-Fact-Sheet.
  24. Perez J. Combined cannabinoid therapy via an oromucosal spray. Drugs Today (Barc) 2006;42:495–503.
  25. Mücke M, Phillips T, Radbruch L, Petzke F, Häuser W. Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;3(3):CD012182. Published 2018 Mar 7. DOI:10.1002/14651858.CD012182.pub2.
  26. Baron EP. Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and Cannabis Science. Headache. 2018;58(7):1139–1186. DOI:10.1111/head.13345.
  27. EMJ. op. cit.
  28. Glare, P. Choice of opioids and the WHO ladder. in: M. Davis, P. Glare, J. Hardy (Eds.) Opioids in cancer pain. Oxford University Press, Oxford, UK; 2005: 221–234.
  29. Dariš B, Tancer Verboten M, Knez Ž, Ferk P. Cannabinoids in cancer treatment: Therapeutic potential and legislation. Bosn J Basic Med Sci. 2019;19(1):14–23. Published 2019 Feb 12. DOI:10.17305/bjbms.2018.3532.
  30. Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D, Ganae-Motan ED, Potts R, Fallon MT. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J Pain Symptom Manage. 2010;39(2):167–179. DOI:10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008.
  31. Reggio PH. Endocannabinoid binding to the cannabinoid receptors: what is known and what remains unknown. Curr Med Chem. 2010;17(14):1468–1486. DOI:10.2174/092986710790980005.
  32. ECHO. (2017, April 18). Retrieved from https://echoconnection.org/look-endocannabinoid-systems-cb1-cb2-receptors/.
  33. Ledent C, Valverde O, Cossu G, Petitet F, Aubert JF, Beslot F, et al. Unresponsiveness to cannabinoids and reduced addictive effects of opiates in CB1 receptor knockout mice. Science. 1999;283:401–4. https://doi.org/10.1126/science.283.5400.401.
  34. Turcotte C, Blanchet MR, Laviolette M, Flamand N. The CB2 receptor and its role as a regulator of inflammation. Cell Mol Life Sci. 2016;73(23):4449–4470. DOI:10.1007/s00018-016-2300-4.
  35. ECHO. (2017, March 29). Retrieved from https://echoconnection.org/differences-cbd-thc/.
  36. WHO. Expert Committee on Drug Dependence. (2017, Nov 6-10). Cannabidiol (CBD). Retrieved from https://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/5.2_CBD.pdf.
  37. Nora Volkow. NIDA. Researching Marijuana for Therapeutic Purposes: The Potential Promise of Cannabidiol (CBD). National Institute on Drug Abuse website. https://www.drugabuse.gov/about-nida/noras-blog/2015/07/researching-marijuana-therapeutic-purposes-potential-promise-cannabidiol-cbd. July 20, 2015. Accessed January 31, 2020.
  38. Malcom K. (2019, Oct 30). Should You Take CBD for Pain? Retrieved from https://healthblog.uofmhealth.org/health-management/should-you-take-cbd-for-pain.
  39. U.S. Food and Drug Administration. (2020, Jan 15). FDA Regulation of Cannabis and Cannabis-Derived Products, Including Cannabidiol (CBD). Retrieved from https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/fda-regulation-cannabis-and-cannabis-derived-products-including-cannabidiol-cbd.
  40. Bauer, B. (2018, Dec 20). What are the benefits of CBD — and is it safe to use? Retrieved from https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/consumer-health/expert-answers/is-cbd-safe-and-effective/faq-20446700.
  41. Iffland K, Grotenhermen F. An Update on Safety and Side Effects of Cannabidiol: A Review of Clinical Data and Relevant Animal Studies. Cannabis Cannabinoid Res. 2017;2(1):139–154. Published 2017 Jun 1.
  42. Bonn-Miller MO, Loflin MJE, Thomas BF, Marcu JP, Hyke T, Vandrey R. Labeling Accuracy of Cannabidiol Extracts Sold Online. JAMA. 2017;318(17):1708–1709. DOI:10.1001/jama.2017.11909.
  43. Mayo Clinic. (2019, May 22). Peripheral neuropathy. Retrieved from https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/peripheral-neuropathy/diagnosis-treatment/drc-20352067.
  44. Baranidharan G, Das S, Bhaskar A. A review of the high-concentration capsaicin patch and experience in its use in the management of neuropathic pain. Ther Adv Neurol Disord. 2013;6(5):287–297. doi:10.1177/1756285613496862.
  45. Shell WE, Pavlik S, Roth B, et al. Reduction in Pain and Inflammation Associated With Chronic Low Back Pain With the Use of the Medical Food Theramine. Am J Ther. 2016;23(6):e1353–e1362. doi:10.1097/MJT.0000000000000068.
  46. Mayo Clinic. op. cit.
  47. Sun J, Chen F, Braun C, et al. Role of curcumin in the management of pathological pain. Phytomedicine. 2018;48:129–140. DOI:10.1016/j.phymed.2018.04.045; Haroyan A, Mukuchyan V, Mkrtchyan N, et al. Efficacy and safety of curcumin and its combination with boswellic acid in osteoarthritis: a comparative, randomized, double-blind, placebo-controlled study. BMC Complement Altern Med. 2018;18(1):7. Published 2018 Jan 9. DOI:10.1186/s12906-017-2062-z; Altman RD, Marcussen KC. Effects of a ginger extract on knee pain in patients with osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2001;44(11):2531–2538. DOI:10.1002/1529-0131(200111)44:11<2531::aid-art433>3.0.co;2-j.
  48. Huestis MA. Human cannabinoid pharmacokinetics. Chem Biodivers. 2007;4(8):1770–1804. DOI:10.1002/cbdv.200790152.
  49. Lehmann C et al. Experimental cannabidiol treatment reduces early pancreatic inflammation in type 1 diabetes.Clin Hemorheol Microcirc. 2016;64(4):655-662. DOI: 10.3233/CH-168021. DOI: 10.3233/CH-168021.
  50. .Russo EB. The Case for the Entourage Effect and Conventional Breeding of Clinical Cannabis: No “Strain,” No Gain. Front Plant Sci. 2019;9:1969. Published 2019 Jan 9. DOI:10.3389/fpls.2018.01969.
  51. VanDolah HJ et al. op. cit.
  52. Kankala RK, Chen BQ, Liu CG, Tang HX, Wang SB, Chen AZ. Solution-enhanced dispersion by supercritical fluids: an ecofriendly nanonization approach for processing biomaterials and pharmaceutical compounds. Int J Nanomedicine. 2018;13:4227–4245. Published 2018 Jul 23. DOIi:10.2147/IJN.S166124; Djerafi R, Masmoudi Y, Crampon C, Meniai A, Badens E. Supercritical anti-solvent precipitation of ethyl cellulose. J Supercrit Fluids. 2015;105:92–98.
  53. Manini, A.F., Yiannoulos, G., Bergamaschi, M.M. et al. Safety and pharmacokinetics of oral cannabidiol when administered concomitantly with intravenous fentanyl in humans. J Addict Med. 2015; 9: 204–210.
  54. Jordi Perez & Mª Victoria Ribera (2008) Managing neuropathic pain with Sativex®: a review of its pros and cons, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 9:7, 1189-1195, DOI: 10.1517/14656566.9.7.1189.
  55. NIH. (2013, June). A Study of Sativex® for Pain Relief in Patients With Advanced Malignancy. Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00530764.
  56. Freeman, J. (2019, Oct 4). Does CBD Oil Really Help Treat Arthritis Pain? Retrieved from https://www.rheumatoidarthritis.org/cbd-oil/.
  57. Hammell DC, Zhang LP, Ma F, et al. op. cit.
  58. Bruni N, Della Pepa C, Oliaro-Bosso S, Pessione E, Gastaldi D, Dosio F. Cannabinoid Delivery Systems for Pain and Inflammation Treatment. Molecules. 2018;23(10):2478. Published 2018 Sep 27. DOI:10.3390/molecules23102478.
  59. Shmerling, R. (2019, Dec 10). Can vaping damage your lungs? What we do (and don’t) know. https://www.health.harvard.edu/blog/can-vaping-damage-your-lungs-what-we-do-and-dont-know-2019090417734.
  60. Potter, D.J. The Propagation, Characterisation, and Optimisation of Cannabis sativa as a Phytopharmaceutical [PhD thesis]. King’s College, London,UK; 2009.
  61. Callaway, J.C. Hempseed as a nutritional resource: an overview. Euphytica. 2004; 140: 65–72.
  62. Grof, C.P.L. Cannabis, from plant to pill. Br J Clin Pharmacol. 2018; 84: 2463–2467.
  63. Callaway, J.C. Hempseed as a nutritional resource: an overview. Euphytica. 2004; 140: 65–72.
  64. VanDolah HJ et al. op. cit.
  65. Iffland K, Grotenhermen F. An Update on Safety and Side Effects of Cannabidiol: A Review of Clinical Data and Relevant Animal Studies. Cannabis Cannabinoid Res. 2017;2(1):139–154. Published 2017 Jun 1. DOI:10.1089/can.2016.0034.
  66. Pharmotech SA. CBD Drug Interactions. Retrieved from https://pharmotech.ch/cbd-drug-interactions/.
  67. Epidiolex Full Prescribing Information. Retrieved from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210365lbl.pdf.
  68. Turcotte C, Blanchet MR, Laviolette M, Flamand N. Impact of Cannabis, Cannabinoids, and Endocannabinoids in the Lungs. Front Pharmacol. 2016;7:317. Published 2016 Sep 15. DOI:10.3389/fphar.2016.00317.
  69. Grinspoon, P. op. cit.
  70. Rosenberg, C. (2016, Dec 7). Federal Register. Establishment of a New Drug Code for Marihuana Extract. Retrieved from https://www.federalregister.gov/documents/2016/12/14/2016-29941/establishment-of-a-new-drug-code-for-marihuana-extract.
  71. Grinspoon, P. op. cit.
  72. ProCon.org. (2019, July 24). Legal Medical Marijuana States and DC Laws, Fees, and Possession Limits. Retrieved from https://medicalmarijuana.procon.org/legal-medical-marijuana-states-and-dc/.
  73. State Laws. Retrieved from https://norml.org/laws.
  74. ProCon.org. (2019, July 24). Legal Medical Marijuana States and DC Laws, Fees, and Possession Limits. Retrieved from https://medicalmarijuana.procon.org/legal-medical-marijuana-states-and-dc/.v.

More Info

Less Info

Summary  for  UKPID

OPIOID  ANALGESIC

Kathryn  Pughe,  BSc  (Hons)  MRPharm

National  Poisons  Information  Service  (Newcastle  Centre)

Regional  Drug  &  Therapeutics  Centre

Wolfson  Building

Claremont  Place

Newcastle  upon  Tyne

NE1  4LP

UK

This  monograph  has  been  produced  by  staff  of  a  National  Poisons

Information  Service  Centre  in  the  United  Kingdom.    The  work  was

commissioned  and  funded  by  the  UK  Departments  of  Health,  and  was

designed  as  a  source  of  detailed  information  for  use  by  poisons

information  centres

Peer  review  group:  Directors  of  the  UK  National  Poisons  Information

Service.

PRODUCT  DETAILS

Name

Generic                          Alfentanil  hydrochloride

Proprietary                  Rapifen,

Rapifen  Intensive  Care

Chemical  Group/Family

Opioid  analgesic

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  71195-58-9  alfentanil

CAS  69049-06-5  alfentanil  HCl,  anhydrous

CAS  70879-28-6  alfentanil  HCl,  monohydrate

Product  licence

0242/0091  (Rapifen)

0242/0137  (Rapifen  Intensive  Care)

Manufacturer/Supplier

Janssen-Cilag  Ltd

PO  Box  79

Saunderton

High  Wycombe

Bucks

HP14  4H

Presentation

Rapifen

Clear,  colourless  injection  alfentanil  HCl  0.5  mg/ml

2  ml  and  10  ml  ampoules,  packs  of  10

Rapifen  Intensive  Care

Clear,  colourless  injection  alfentanil  HCl  5  mg/ml

1  ml  ampoules,  packs  of  10

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C21H32N6O3HCl.H2O

N-[1-[2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl]-4-

(methoxymethyl)-4-piperidyl]propionanilide  hydrochloride

monohydrate

Physical  state  at  room  temperature

White  crystalline  powder

Molecular  weight  (free  base)

471.0  (416.5)

pKa  (>N-)

6.5

Solubility

in  alcohol                              1  in  5

in  water                                  1  in  7

Name

Generic                Buprenorphine

Proprietary        Temgesic

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  52485-79-7  buprenorphine

CAS  53152-21-9  buprenorphine  HCl

Product  licence  numbers

0063/0007  (0.3  mg  inj)

0063/0008  (0.2  mg  tabs)

0063/0009  (0.4  mg  tabs)

Manufacturer/Supplier

Reckitt  &  Colman  Products  Ltd.,

Dansom  Lane,

Hull

HU8  7DS

Presentation

Temgesic  Sublingual

White  200  mcg  tabs  marked  with  a  2  and  a  sword  symbol  in  blister

pack  of  5×10

White  400  mcg  tabs  marked  with  a  4  and  a  sword  symbol  in  blister

pack  of  5×10

Temgesic  Injection

Colourless  injection  300  mcg/ml,

1  ml  ampoules,  packs  of  5

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C29H41NO4.HCl

N-Cyclopropylmethyl-7-[1-(S)-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-

endoethano-6,7,8,14-tetrahydro-nororipavine

Physical  state  at  room  temperature

white  odourless  powder

Molecular  weight  (free  base)

468

pKa

8.42,  9.92

Solubility

in  alcohol          1  in  24

Name

Generic                          Codeine  phosphate

Compound  prep  –

Co-codamol,  Co-codaprin

Proprietary                  Compound  preparations  –

Aspav,  Codafen  Continus,  Galcodine,

Kaodene,  Kapake,  Migraleve,  Panadeine,

Paracodol,  Parake,  Solpadol,  Terpoin,

Tylex

Also  in  various  OTC  products

Synonym  /  street        Schoolboy

Chemical  Group/Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  52-28-8  (Codeine  PO4  –  anhydrous)

CAS  41444-62-6  (Codeine  PO4  –  hemihydrate)

CAS  5913-76-8  (Codeine  PO4  –  sesquihydrate)

Manufacturer/Supplier

Generic

Presentation

15  mg  round  white  tabs  in  containers  of  100

30  mg  round  white  tabs  in  containers  of  100  or  500

60  mg  round  white  tabs  in  containers  of  100

25  mg/5  ml  syrup  bottles  of  100  ml  and  500  ml

60  mg/ml  inj  in  boxes  of  10  amps

15  mg/5  ml  linctus  bottles  of  100  ml  and  1L

3  mg/5  ml  paediatric  linctus  bottles  of  100  ml  and  1L

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C18H21NO3.H3PO4.´H2O

7,8-Didehydro-4,5alpha-epoxy-3-methoxy-N-methylmorphinan-

6alpha-ol  phosphate  hemihydrate

Physical  state  at  room  temperature

fine,  white,  needle-shaped  crystals  or  a  white  crystalline  powder

Molecular  weight  (free  base)

299.4

pKa

8.2

Solubility

in  alcohol          1  in  325

in  water              1  in  4

Name

Generic                          Dextromoramide  tartrate

Proprietary                  Palfium

Synonym  /  street        Peach  palf

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  2922-44-3

Product  licence  numbers

0075/5015R  (5  mg  tabs)

0075/0035R  (10  mg  tabs)

0075/5014R  (10  mg  suppositories)

Manufacturer/Supplier

Boehringer  Mannheim  UK

(Pharmaceuticals)  Ltd,

Simpson  Parkway,

Kirkton  Campus,

Livingston,

West  Lothian

EH54  7BH

Presentation

Palfium

White  scored  5  mg  tabs  in  blister  packs  of  60

Peach  scored  10  mg  tabs  in  blister  packs  of  60

Light  cream  10  mg  suppositories  in  packs  of  10

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C25H32N2O2.C4H6O6

(d)-1-(3-Methyl-4-morpholino-2,2-diphenylbutyryl)-

pyrrolidine  tartrat

Physical  state  at  room  temperature

white,  amorphous  or  crystalline  powder

Molecular  weight  (free  base)

542.6  (392.5)

pKa

7.1

Solubility

in  alcohol                    1  in  85

in  water                        1  in  25

Name

Generic                Dextropropoxyphene  hydrochloride

Proprietary        Doloxene

Compound  preparations  –

Cosalgesic,  Distalgesic,  Doloxene  Compound

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  1639-60-7

Product  licence  number

0006/5068

Manufacturer/Supplier

Eli  Lilly  &  Co  Ltd

Dextra  Court,

Chapel  Hill,

Basingstoke,

Hampshire,

RG21  5SY

Compound  preparations  available  from  APS,  Berk,  Cox,  Dista,

Norton,  Sterwin

Presentation

Doloxene

Opaque  pink  65  mg  caps  marked  Lilly  H64  in  blister  packs  of  10  x

10

Doloxene  compound

Light  grey  opaque  cap,  red  opaque  body  marked  H91  in  blister

packs  of  100

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C22H29NO2.HCl

(d)-(1S,2R)-1-Benzyl-3-dimethylamino-2-methyl-1-phenylpropyl

proprionate  hydrochloride

Physical  state  at  room  temperature

white  to  slightly  yellow  odourless  powder

Molecular  weight  (free  base)

375.9  (339.5)

pKa  (amino)

6.3

Solubility

in  alcohol          1  in  1.5

in  water              1  in  0.3

Name

Generic                          Diamorphine  hydrochloride

Proprietary                  Diagesil

Synonym  /  street        Heroin;  Boy;  Brown  sugar;  Black  tar;  Chinese;

Chinese  rock;  Crap;  Dana;  Dujie;  Elephant;

H;Harry;  Horse;  Joy  powder;  Junk;  Mexican

brown;Noise;  Persia;  Poor  man’s  speedball;

Rock;  Rock’n  roll;  Rufus;  Smack;  Speedball;

Stuff;  TNT;  White  elephant;  White  junk;  White

stuff.

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  561-27-3  (diamorphine)

CAS  1502-96-0  (diamorphine  HCl)

Product  licence  numbers

5  mg  inj              0039/5662

10  mg  inj            0039/5663

30  mg  inj            0039/5665

100  mg  inj          0039/0154

500  mg  inj          0039/0163

Manufacturer/Supplier

Generics  –          Aurum,  Berk,  CP,  Evans,  Hillcross

Evans  Medical  Ltd

Evans  House

Regent  Park

Kingston  Rd

Leatherhead

Surrey

KT22  7PQ

Presentation

Round  white  scored  10  mg  tabs  in  packs  of  100  (Aurum)

White  /  off-white  powder  for  reconstitution,  5  mg,  10  mg,  30  mg,

100  mg  and  500  mg  injections  in  boxes  of  5  ampoules

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C21H23NO5.HCl.H2O

7,8-Dehydro-4,5-epoxy-N-methyl  morphinan-3,6-diol  diacetate

hydrochloride

Physical  state  at  room  temperature

almost  white  crystalline  powder

Molecular  weight  (free  base)

423.9  (369.4)

pKa

7.6

Solubility

in  alcohol                    1  in  12

in  water                        1  in  1.6

Name

Generic                          Dihydrocodeine  tartrate

Proprietary                  DF  118,  DF  118  Forte,  DHC  Continus

Compound  preparations  –

Co-dydramol,  Galake,  Paramol,  Remedeine,

Remedeine  Forte

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  125-28-0  (dihydrocodeine)

CAS  5965-13-9  (dihydrocodeine  tartrate)

Product  licence  numbers

0337/0230  (DF118  Forte)

0337/0196  (DF118  Inj)

0337/0115  (60  mg  tabs)

0337/0140  (90  mg  tabs)

0337/0141  (120  mg  tabs)

0337/0197  (elixir)

0530/0229  (30  mg  tabs  by  Norton)

Manufacturer/Supplier

Napp,  Aurum  and  generics

Napp  Laboratories  Ltd

Cambridge  Science  Park

Milton  Road

Cambridge

CB4  4GW

Presentation

Generics

30  mg  tabs  bottles  of  20,  100,  500

Dihydrocodeine  Elixir  BP

Brown  syrup  of  10  mg/5ml  in  bottles  of  150  ml  and  1  litre

DF118  Injection

Colourless  solution  of  50  mg/ml  in  boxes  of  5  ampoules

DF118  Forte  Tablets

Round,  white  40  mg  tabs  marked  with  DF118  and  Forte,  in  bottles

of  100

DHC  Continus  Tablets

White  capsule-shaped  tablets

60  mg  tabs  m/r,  marked  DHC  60  packs  of  56

90  mg  tabs  m/r,  marked  DHC  90  packs  of  56

120  mg  tab  m/r,  marked  DHC120  pack  of  56

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C18H23NO3.C4H6O6

4,5-Epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-ol  tartrate

Physical  state  at  room  temperature

odourless  white  crystalline  powder

Molecular  weight

451.5

pKa

8.8

Solubility

in  alcohol                    sparingly

in  water                        1  in  4.5

Name

Generic                          Dipipanone  hydrochloride

Proprietary                  Diconal  (with  30  mg  cyclizine)

Synonym  /  street        Dike

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  467-83-4  (dipipanone)

CAS  856-87-1  (dipipanone  HCl)

Product  licence  number

0003/5027R

Manufacturer/Supplier

Glaxo  Wellcome

Stockley  Park  West

Uxbridge

Middlesex

UB11  1BT

Presentation

Round  pink  10  mg  tabs,  scored  and  marked  WELLCOME  F3A,  in  blister

packs  of  50

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C24H31NO.HCl.H20

4,4-Diphenyl-6-piperidino-3-hepanone  hydrochloride

Physical  state  at  room  temperature

white  crystalline  powder

Molecular  weight  (free  base)

404.0  (349.5)

pKa  (amine)

8.5

Solubility

in  alcohol                    1  in  1.5

in  water                        1  in  40

Name

Generic                          Fentanyl  citrate

Proprietary                  Durogesic,  Sublimaze

Synonym  /  street        China  white

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS

Product  licence  numbers

0242/0192  (Durogesic  25)

0242/0193  (Durogesic  50)

0242/0194  (Durogesic  75)

0242/0195  (Durogesic  100)

0242/5001R  (Sublimaze)

Manufacturer/Supplier

Janssen-Cilag  Ltd

Saunderton

High  Wycombe

Buckinghamshire

HP14  4HJ

Presentation

Durogesic  patches

Transparent  self-adhesive  patches  containing  a  reservoir  of

fentanyl.

’25’  patch,  marked  Durogesic  25  µg  fentanyl/h  in  pink,  in  boxes

of  5

’50’  patch,  marked  Durogesic  50  µg  fentanyl/h  in  green,  in  boxes

of  5

’75’  patch,  marked  Durogesic  75  µg  fentanyl/h  in  blue,  in  boxes

of  5

‘100’  patch,  marked  Durogesic  100  µg  fentanyl/h  in  grey,  in  boxes

of  5

Sublimaze  injection

Clear,  colourless,  aqueous  injection

0.05  mg/ml  2  ml  ampoules  in  packs  of  10

0.05  mg/ml  10  ml  ampoules  in  packs  of  10

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C22H28N2O.C6H8O7

N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)propionanilide  dihydrogen  citrate

Physical  state  at  room  temperature

white  crystalline  powder

Molecular  weight  (free  base)

528.6  (336.5)

pKa  (amino)

8.43

Solubility

in  alcohol                    1  in  140

in  water                        1  in  40

Name

Generic                          Meptazinol  hydrochloride

Proprietary                  Meptid

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  54340-58-8  (meptazinol)

CAS  59263-76-2  (meptazinol  HCl)

CAS  34154-59-1  (+/_  –  meptazinol  HCl)

Product  licence  number

10536/0007  (tablets)

10536/0008  (injection)

Manufacturer/Supplier

Monmouth  Pharmaceuticals  Ltd

3  &  4  Huxley  Road

Surrey  Research  Park

Guildford

Surrey

GU2  5RE

Presentation

Oval,  orange  film-coated  200  mg  tabs,  marked  MPL  023,  in  5

blister  packs  of  20

Clear  solution  of  100  mg/ml  for  injection  in  1  ml  clear  glass

ampoules  in  packs  of  10

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C15H23NO.HCl

3-(3-Ethyl-1-methyl-hexahydro-1H-azepin-3-yl)-phenol

hydrochloride

Physical  state  at  room  temperature

white  or  creamy  powder

Molecular  weight  (free  base)

269.8  (233.3)

pKa    (phenol)                        8.7

(amino)                          11.9

Solubility

in  alcohol                    –

in  water                        –

Name

Generic                          Methadone  hydrochloride

Proprietary                  Physeptone

Synonym  /  street        Doll,  dollies,  dolophine

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  76-99-3  (methadone)

CAS  297-88-1  (methadone,  +/_)

CAS  1095-90-5  (methadone  HCl)

CAS  125-56-4  (methadone  HCl,  +/_)

Manufacturer/Supplier

Generics-  CP,  Martindale

Glaxo  Wellcome

Stockley  Park  West

Uxbridge

Middlesex

UB11  1  BT

Presentation

Physeptone

Round,  white  5  mg  tabs,  scored  and  marked

WELLCOME  L4A  in  5  blister  strips  of  10

10  mg/ml  inj  in  1  ml  ampoules  in  boxes  of  5  and  100

Generics

Injections  –  10  mg/ml  in  1ml,  2  ml,  3.5  ml  and  5  ml  amps  in  boxes

of  10

Linctus  BP  in  bottles  of  500  ml

Mixture  1  mg/ml  in  bottles  of  30  ml,  50  ml,  100  ml  and  500  ml

(also  sugar  free  versions)

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C21H27NO.HCl

6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone  hydrochloride

Physical  state  at  room  temperature

white  or  colourless  crystalline  powder

Molecular  weight  (free  base)

345.9  (309.5)

pKa  (amino)

8.3

Solubility

in  alcohol                    1  in  7

in  water                        1  in  12

Name

Generic                          Morphine

Combination  products:

Kaolin  &  Morphine  mixture,

Morphine  &  Atropine  injection

Proprietary                  Cyclimorph,  Morcap  SR,  MST,

MXL,  Oramorph,  Oramorph

SR  ,  Sevredol

Synonym  /  street        Cube  juice,  dreamer,  hard  stuff,  hocus,  M,

monkey,  Miss  Emma,  morf,  morpho

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  57-27-2  (anhydrous  morphine)

CAS  6009-81-0  (morphine  monohydrate)

CAS  52-26-6  (anhydrous  morphine  HCl)

CAS  6055-06-7  (morphine  HCl  trihydrate)

CAS  64-31-3  (anhydrous  morphine  SO4)

CAS  6211-15-0  (morphine  SO4  hydrate)

CAS  302–31-8  (anhydrous  morphine  tartrate)

CAS  6032-59-3  (morphine  tartrate  trihydrate)

Product  license  numbers

0003/5022R  (Cyclimorph  10)

0003/5023R  (Cyclimorph  15)

Morcap  SR

20  mg  4515/0080

50  mg  4515/0081

100  mg  4515/0082

MST  Continus  tablets

10  mg  0337/0055;  15  mg  0337/0180;

30  mg  0337/0059;  60  mg  0337/0087;

100  mg  0337/0088;  2000  mg  0337/0149.

MST  Continus  suspensions

20  mg  0337/0165;  30  mg  0337/0166;

60  mg  0337/0225;  100  mg  0337/0226;

200  mg  0337/0227.

MXL  capsules

0337/0259-0264  (marketing  authorisation)

Oramorph  SR  tablets

10  mg  0015/0208;  30  mg  0015/0209;

60  mg  0015/0210;  100  mg  0015/0211

Oramorph  solutions

10  mg/5  ml  0015/0122;  20  mg/ml  0015/0125;

10  mg/5  ml  UDV  0015/0157;

30  mg/5  ml  UDV  0015/0158;

100  mg/5  ml  UDV  0015/0159

Sevredol  tablets

10  mg  0337/0142;  20  mg  0337/0143;

50  mg  0337/0265  (marketing  authorisation)

Manufacturer/Supplier

Boehringer  Ingelheim,  Napp,  IMS,  Sanofi

Winthrop,  Wellcome.

Generics  –  Evans,  Martindale

Napp  Laboratories  Ltd

Cambridge  Science  Park

Milton  Road

Cambridge

CB4  4GW

Presentation

Cyclimorph  inj  –  1  ml  amps  in  boxes  of  5

Morcap  SR  –  transparent  caps  containing  creamy-white  /  tan

pellets  in  blister  strips  of  30  or  60.

MST  Continus  tablets  –  blister  packs  of  60

10  mg  tabs  golden  brown;  15  mg  tabs  green;

30  mg  tabs  dark  purple;  60  mg  tabs  orange;

100  mg  tabs  grey;  200  mg  tabs  teal  green.

MST  Continus  susp  –  cartons  of  30  foil  sachets  containing  pink

granules.

MXL  caps  –  containers  of  28  or  30  caps  or  blister  strips  of  28  or

30.

30  mg  light  blue  marked  MS  OD30;  60  mg  brown  marked  MS  OD60;  90

mg  pink  marked  MS  OD90;

120  mg  olive  marked  MS  OD120;

150  mg  blue  MS  OD150;  200  mg    rust  MS  OD200.

Oramorph  SR  tabs  –  blister  pack  of  10  or  60.

10  mg  greyish  orange;  30  mg  purple;

60  mg  orange;  100  mg  grey.

Oramorph  oral  solution  –  clear,  colourless  solution  10  mg/5  ml  in

bottles  of  100  ml,  300  ml  and  500  ml.

Oramorph  concentrate  –  clear,  red  solution  in  bottles  of  30  ml

and  120  ml  with  calibrated  dropper.

Oramorph  unit  dose  vials  –  clear,  colourless  solution  in  5  ml

polyethylene  vials,  packs  of  25  vials.  Available  as  10  mg/5  ml,

30  mg/5  ml  and  100  mg/5  ml.

Sevredol  –  film  coated,  capsule  shaped  tablets  in  blister  packs

and  containers  of  56  and  112.

10  mg  blue  marked  IR  10;  20  mg  pink  marked  IR  20;

50  mg  pale  green  marked  IR  50.

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C17H17NO3.H2O

7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3,6-dihydroxy-n-methylmorphinan

Physical  state  at  room  temperature

colourless  white  crystalline  powder

Molecular  weight  (anhydrous)

303.4  (285.3)

pKa

tertiary  amine            7.93

phenolic  hydrogen      9.63

Solubility

in  alcohol                    1  in  250

in  water                        1  in  5000

Name

Generic                          Nalbuphine  hydrochloride

Proprietary                  Nubain

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  20594-83-6  (nalbuphine)

CAS  23277-43-2  (nalbuphine  HCl)

Product  licence  number

11173/0013

Manufacturer/Supplier

Du  Pont  Pharmaceuticals  Ltd

Avenue  One

Letchworth  Garden  City

Herts

SG6  2HU

Presentation

Clear,  colourless  solution  of  10  mg/ml  in  1  ml  and  2  ml  ampoules

in  boxes  of  10

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C21H27NO4.HCl

(I)-(-)-(5R,6S,14S)-9a-(Cyclobutylmethyl)-4,5-epoxymorphinan-

3,6alpha,14-triol  hydrochloride

Physical  state  at  room  temperature

white  to  off-white  powder

Molecular  weight  (free  base)

393.9  (357.4)

pKa

8.71,  9.96

Solubility

in  alcohol                    soluble

in  water                        soluble

Name

Generic                          Oxycodone

Proprietary                  –

Chemical  Group/Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  76-42-6  (oxycodone)

CAS  124-90-3  (oxycodone  HCl)

Manufacturer/Supplier

BCM  Specials

Presentation

Only  available  in  UK  through  above  supplier  as  suppositories  for

use  in  palliative  care

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C18H21NO4,HCl

Physical  state  at  room  temperature

NIF

Molecular  weight  (free  base)

351.8

pKa

NIF

Solubility

in  alcohol                    NIF

in  water                        NIF

Name

Generic                          Papaveretum

Proprietary                  Aspav  (with  aspirin)

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  -NA

Product  licence

0142/5597  (Aspav)

Manufacturer/Supplier

Martindale  Pharmaceuticals

Bampton  road

Harold  Hill

Romford

Essex

RM3  8UG

Presentation

Papaveretum  inj

7.7  mg/ml  –  1  ml  amps  in  boxes  of  10

15.4  mg/ml  –  1  ml  amps  in  boxes  of  10

Papaveretum  with  hyoscine  inj

15.4  mg/ml  +  hyoscine  400  mcg/ml  –  1  ml  amp  in  boxes  of  10

Aspav

Round,  white  tablets  containing  7.71  mg  papaveretum  +  500  mg

aspirin,  marked  AP,  in  containers  of  100

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

mixture  of  opium  alkaloid  hydrochlorides

253  parts  of  morphine  HCl

23  parts  of  papaverine  HCl

20  parts  of  codeine  HCl

Physical  state  at  room  temperature

yellowish-brown  powder

Molecular  weight  (free  base)

NA

pKa

NA

Solubility

in  alcohol                    NA

in  water                        NA

Name

Generic                          Pentazocine  hydrochloride

Proprietary                  Fortral

Fortagesic  (  with  paracetamol)

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  359-83-1  (pentazocine)

CAS  2276-52-0  (pentazocine  HCl)

CAS  64024-15-3  (pentazocine  HCl)

Product  licence  numbers

11723/0028  (Fortagesic)

11723/0033  (Fortral  25  mg  tabs)

11723/0090  (Pentazocine  25  mg  tabs)

11723/0088  (Pentazocine  50  mg  caps)

11723/0031  (Fortral  injection)

11723/0032  (Fortral  suppositories)

Manufacturer/Supplier

Sanofi  Winthrop  Ltd  (&  Sterwin)

One  Onslow  Street

Guildford

Surrey

GU1  4YS

Presentation

Pentazocine

Orange  /  grey  50  mg  caps,  marked  PZN  50;  Cox  NP;  PT50  G;  yellow  /

grey  ftl  50  in  bottles  of  100

Round,  white  25  mg  tabs,  marked  PZN  25;  Cox  PZ;  S  24;  G  PT  25  in

bottles  of  100

Fortral

Round,  white  25  mg  tabs,  marked  STERWIN  /  Fortral  in  bottles  of

100

30  mg/ml  inj  1  ml  and  2  ml  amps  in  boxes  of  10

50  mg  supp  in  boxes  of  20

Fortagesic

Round,  white  15  mg  tabs,  marked  FORTAGESIC  in  bottles  of  100

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C19H27NO.HCl

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methylbut-2-enyl)-2,6-

methano-3-benzazocin-gamma-ol  hydrochloride

Physical  state  at  room  temperature

white  or  cream  crystalline  powder

Molecular  weight  (free  base)

321.9  (285.4)

pKa

8.7,  10.0

Solubility

in  alcohol                    1  in  16

in  water                        1  in  30

Name

Generic                          Pethidine  hydrochloride

Proprietary                  Pamergan  P100  (with  promethazine)

Synonym  /  street        Meperidine

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  57-42-1  (pethidine)

CAS  50-13-5  (pethidine  HCl)

Product  licence  numbers

Marketing  authorisation  number

0156/0020R  (Pamergan  P100)

Manufacturer/Supplier

Generics  –  Martindale,  Roche

Martindale  Pharmaceuticals

Brampton  Road

Harold  Hill

Romford

Essex

RM3  8UG

Presentation

50  mg  tabs  in  containers  of  50

50  mg/ml  inj  in  boxes  of  10

100  mg/ml  inj  in  boxes  of  10

Pamergan  P100

50  mg  inj  with  promethazine  25  mg/ml  –  2  ml  ampoules  in  packs  of

10

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C15H21NO2.HCl

Ethyl  1-methyl-4-phenylpiperine-4-carboxylate  hydrochloride

Physical  state  at  room  temperature

white  colourless  crystalline  powder

Molecular  weight  (free  base)

283.8  (247.3)

pKa

8.6

Solubility

in  alcohol                    1  in  20

in  water                        >1  in  2

Name

Generic                          Phenazocine  hydrobromide

Proprietary                  Narphen

Chemical  Group  /  Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  127-35-5  (phenazocine)

CAS  1239-04-9  (phenazocine  HBr)

Product  licence  number

0337/0198

Manufacturer/Supplier

Napp  Laboratories  Ltd

Cambridge  Science  Park

Milton  Road

Cambridge

CB4  4GW

Presentation

Round  white  5  mg  tabs,  marked  N  /  5  in  containers  of  100

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C22H27NOHBr.´H2O

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-phenethyl-2,6-methaon-3-

benzazocin-8-ol  hydrobromide  hemihydrate

Physical  state  at  room  temperature

white  microcystalline  powder

Molecular  weight  (free  base)

411.4  (321.4)

pKa  (amino)

8.5

Solubility

in  alcohol                    1  in  45

in  water                        1  in  350

Name

Generic                          Phenoperidine

Proprietary                  Operidine

Chemical  Group/Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  562-26-5  (phenoperidine)

CAS  3627-49-4  (phenoperidine  HCl)

Product  licence  number

0242/5000R

Manufacturer/Supplier

Janssen-Cilag  Ltd

Saunderton

High  Wycombe

Buckinghamshire

HP14  4HJ

Presentation

Clear,  colourless  solution  containing  1  mg/ml  for  inj  in  2  ml

amps  in  packs  of  10  and  10  ml  amps  in  packs  of  5

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C23H29NO3.HCl

Ethyl  1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-

carboxylate  hydrochloride

Physical  state  at  room  temperature

white,  crystalline  powder

Molecular  weight  (free  base)

403.9  (367.5)

pKa

8.01

Solubility

in  alcohol                    1  in  10

in  water                        –

Name

Generic                          Pholcodine

Proprietary                  Galenphol,  Pavacol-D

Also  in  various  OTC  preps

Chemical  Group/Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  509-67-1  (anhydrous  pholcodine)

Manufacturer/Supplier

Generics  –  APS,  Norton

Galen  Ltd

Seagoe  Industrial  Estate

Craigavon

Northern  Ireland

BT63  5UA

Presentation

Pholcodine  linctus  5  mg/5  ml  in  bottles  of  100  ml,  140  ml,  200

ml,  300  ml,  2  L

Pholcodine  linctus  strong  10  mg/5  ml  in  bottles  of  100  ml,  2  L

Pholcodine  paediatric  linctus  2  mg/5  ml  in  bottles  of  90  ml,  2  L

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C23H30N2O4.H2O

3-O-(2-Morphinoethyl)morphine  monohydrate

Physical  state  at  room  temperature

colourless  crystalline  powder

Molecular  weight  (anhydrous)

416.5  (398.5)

pKa

8.0,  9.3

Solubility

in  alcohol                    1  in  3

in  water                        1  in  50

Name

Generic                          Tramadol  hydrochloride

Proprietary                  Tramake,  Zydol,  Zydol  SR

Chemical  Group/Family

Opioid  analgesics

BNF  4.7.2

Reference  Number

CAS  27203-92-5  (tramadol)

CAS  22204-88-2  (tramadol  HCl)

CAS  36282-47-0  (tramadol  HCl)

Product  licence  numbers

08821/0005  (Zydol  caps)

08821/0004  (Zydol  amps)

Manufacturer/Supplier

Searle

PO  Box  53

Lane  End  Road

High  Wycombe

Buckinghamshire

HP12  4HL

Presentation

Zydol

Green  /  yellow  50  mg  caps  –  blister  packs  of  10,  100  and  140

50  mg  soluble  tabs  in  packs  of  20  and  100

Colourless  aqueous  solution  containing  100  mg  in  2  ml  amps  in

boxes  of  5

Zydol  SR

Round  white  100  mg  tabs,  marked  T1  in  blister  packs  of  60  and  100

Round  orange  150  mg  tabs,  marked  T2  in  blister  packs  of  60

Round  orange  200  mg  tabs,  marked  T3  in  blister  packs  of  60

Tramake

Yellow  /  green  50  mg  caps,  marked  TRAMAKE,  in  blister  packs  of

100

Physico-Chemical  Properties

Chemical  structure

C16H25NO2,HCl

(+/-)  –  trans-2-  Dimethyl-nomethyl-methoxyphenyl)cyclohexanol

hydrochloride

Physical  state  at  room  temperature

NIF

Molecular  weight  (free  base)

299.8

pKa

NIF

Solubility

in  alcohol                    NIF

in  water                        NIF

SUMMARY

The  effects  in  overdosage  will  be  potentiated  by  simultaneous

ingestion  of  alcohol  and  other  psychotropic  drugs.

Progressive  depression  of  the  central  nervous  system  leading  to  deep

coma,  cyanosis  and  marked  reduction  of  the  respiratory  rate  before

respiratory  arrest  occurs.

The  pupils  are  usually  pin-point  in  size  and  nausea  and  vomiting  are

common  in  less  severe  cases.

Hypotension,  tachycardia,  hallucinations  and  rhabdomyolysis  have  been

reported.

Additional  features  in  addicts:

Overdosage  in  these  cases  may  be  due  to  ingestion,  smoking  (e.g.

heroin)  or  intravenous  or  subcutaneous  injection.  Injection  sites  may

therefore  be  present  in  some  cases,  particularly  over  the  antecubital

fossae,  feet  and  groins.

Beware  of  the  risks  of  hepatitis  B  and  HIV  infection.

Non-cardiogenic  pulmonary  oedema  and  rhabdomyolisis  are  particularly

common  after  intravenous  injection  of  opioid  analgesics.

Management

  1. Give  naloxone  (NARCAN)  preferably  intravenously  if  coma  or

respiratory  depression  are  present.  Adults:  naloxone  800  mcg  IV  to

start,  then  400  mcg  every  2  minutes  until  the  patient  improves

(respiratory  rate,  consciousness,  pupil  size)  or  until  3.2  mg  have

been  given.  Children:  0.01  mg/kg  body  weight,  increase  up  to  0.1  mg/kg

if  no  response  or  sub-optimal  response;  Neonates:  Initial  doses  of  10

to  30  mcg/kg  IV.

Failure  of  a  definite  opioid  overdose  to  respond  to  naloxone  suggests

that  another  CNS  depressant  drug  or  brain  damage  is  present.

  1. Observe  the  patient  carefully  for  recurrence  of  CNS  and  respiratory

depression.  The  plasma  half-life  of  naloxone  is  shorter  than  that  of

most  opioid  analgesics.  Repeated  doses  of  naloxone  may  be  required.

Intravenous  infusions  of  naloxone  have  been  recommended  in  situations

where  repeated  doses  have  been  necessary.  Set  up  an  infusion  (5  x  400

mcg  ampoules  naloxone  =  2  mg  in  500  ml  5%  dextrose)  at  a  rate  equal  to

2/3  of  the  dose  required  to  wake  the  patient  per  hour.  Infusions  are

not  substitutes  for  frequent  review  of  the  patients  clinical  state  and

administration  of  bolus  doses  of  naloxone  as  required.

  1. Do  not  delay  in  establishing  a  clear  airway,  adequate  ventilation

and  oxygenation  if  there  is  no  response  to  naloxone.

  1. Assisted  ventilation  with  positive  end-expiratory  pressure  may  be

necessary  if  pulmonary  oedema  is  a  complication.

  1. Other  supportive  measures  as  indicated  by  the  patient’s  progress.

SUBSTANCE

SUBSTANCE  /PRODUCT  NAME

Alfentanil

Buprenorphine

Codeine

Dextromoramide

Dextropopoxyphene

Diamorphine

Dihydrocodeine

Dipipanone

Fentanyl

Meptazinol

Methadone

Nalbuphine

Opium

Oxycodone

Pentazocine

Pethidine

Phenazocine

Phenoperidine

Pholcodine

Tramadol

PROPERTIES

USES

Indications

Opioid  analgesics  are  mainly  used  for  the  relief  of  moderate  to  severe

pain.  They  are  also  used  in  anaesthesia  for  premedication  induction  or

maintenance.  Morphine  is  generally  the  standard  against  which  other

opioids  are  compared  and  is  considered  by  many  to  be  the  analgesic  of

choice  for  severe  pain  associated  with  terminal  illness.  Opioids  with

a  quicker  onset  and  shorter  duration  of  action  such  as  fentanyl  are

preferred  for  use  in  anaesthesia.

Codeine  and  pholcodine  are  used  for  the  suppression  of  cough;  for

intractable  cough  in  terminal  illness  morphine  or  diamorphine  may  be

used.

Methadone  is  used  in  the  treatment  of  opioid  dependence.

Therapeutic  doses

SUMMARY

Opioids  are  subject  to  dosage  variability  based  on  the  intended

indication  and  the  patient’s  ability  to  handle  the  drug.  The  goal  of

therapy  for  analgesia  is  to  use  the  smallest  effective  dose.  The

following  summarizes  usual  dosages.

ALFENTANIL

By  iv  infusion  with  assisted  ventilation  adult  and  child  initially

50  to  100  micrograms  per  kg  over  10  mins  or  as  a  bolus  followed  by

maintenance  of  0.5  –  1  microgram/kg/min.

Analgesia  and  suppression  of  respiratory  activity  during  intensive 

care,  with  assisted  ventilation,  initially  2  mg/hour  (approx.  30

microgram/kg/hour),  adjusted  according  to  response  (usual  range  0.5-10

mg/hour);  more  rapid  initial  control  may  be  obtained  with  an  iv  dose

of  5  mg  in  divided  portions  over  10  minutes  (slowing  if  hypotension  or

bradycardia  occur);  additional  doses  of  0.5-1  mg  may  be  given  by  iv

injection  during  short  painful  procedures.

By  iv  injection,  spontaneous  respiration,  adult,  initially  up  to  500

micrograms  over  30  seconds;  supplemental  250  micrograms.  With  assisted

ventilation  adult  and  child  initially  30-50  micrograms/kg;

supplemental  15  micrograms/kg

BUPRENORPHINE

Pain  –  by  im  or  slow  iv  injection  300-600  micrograms  every  6-8

hours;  child  over  6  months  3-6  microgram/kg  every  6-8  hours  (max  9

microgram/kg).

By  sublingual  administration,  initially  200-400  microgram  every  8

hours,  increasing  if  necessary  to  200-400  micrograms  every  6-8  hours;

child  over  6  months,  16-25  kg,  100  micrograms;  25-37.5  kg,  100-200

micrograms;  37.5-50  kg,  200-300  micrograms.

Premedication  –  by  sublingual  administration  400  micrograms,  by  im

injection  300  micrograms

Peri-operative  analgesia  –  by  slow  iv  injection,  300-450  micrograms

CODEINE

Mild  to  moderate  pain  –  30  to  60  mg  orally,  every  4  hours  when

necessary,  to  a  maximum  of  240  mg  daily.  Child,  1-12  years,  3  mg/kg

daily  in  divided  doses

By  intramuscular  injection  30-60  mg  every  4  hours  when  necessary

Diarrhoea  –  30  mg  3-4  times  daily  (range  15-60  mg).  Child  not

recommended.

Cough  –  5-10  ml  3-4  times  daily;  child  5-12  years,  2.5-5  ml  3-4

times  daily.  Paediatric  linctus,  child  1-5  years  5  ml  3-4  times  daily.

DEXTROMORAMIDE

Oral  5  mg  increasing  to  20  mg  when  required.

Rectal  10  mg  when  required.

Child  not  recommended.

DEXTROPOPOXYPHENE

65  mg  every  6-8  hours  when  necessary

65  mg  dextropopoxyphene  hydrochloride  =  100  mg  dextropopoxyphene

napsylate

Child  not  recommended

DIAMORPHINE

Acute  pain  by  sc  or  im  injection  5  mg  repeated  every  4  hrs  if

necessary  (up  to  10  mg  for  heavier  well-muscled  patients).

By  slow  iv  injection  quarter  to  half  corresponding  im  dose.

Myocardial  infarction,  by  slow  iv  injection  (1  mg/minute),  5  mg

followed  by  a  further  2.5-5  mg  if  necessary;  elderly  or  frail

patients,  reduce  dose  by  half.

Acute  pulmonary  oedema,  by  slow  iv  injection  (1  mg/minute),  2.5-5

mg.

Chronic  pain,  oral,  sc  or  im  injection  5-10  mg  regularly  every  4

hrs;  increased  according  to  needs.

Child  not  recommended.

DIHYDROCODEINE

Oral  30  mg  every  4-6  hrs  when  necessary.

Child  over  4  yrs  0.5-1  mg/kg  every  4-6  hrs

Deep  sc  or  im  injection  up  to  50  mg  every  4-6  hrs  if  necessary.

Child  over  4  yrs  0.5-1  mg/kg  every  4-6  hrs

DIPIPANONE

Diconal  (dipipanone  10mg,  cyclizine  30  mg)  1  tablet  gradually

increased  to  3  tablets  every  6  hours.  Child  not  recommended.

FENTANYL

By  iv  injection,  spontaneous  respiration  50-200  micrograms,  then  50

micrograms  as  required;  Child,  3-5  micrograms/kg  then  1  microgram/kg

as  required.

With  assisted  ventilation  0.3-3.5  mg,  then  100-200  micrograms  as

required;  Child,  15  micrograms/kg  then  1-3  micrograms/kg  as  required.

Patches  –  apply  to  skin  on  torso  or  upper  arm  and  replace  after  72

hours.  Child  not  recommended.

MEPTAZINOL

Oral  200  mg  every  3-6  hrs  as  required.  Child  not  recommended.

By  im  injection  75-100  mg  every  2-4  hrs  if  necessary,  obstetric

analgesia  100-150  mg  according  to  patient’s  weight  (2  mg/kg).  Child

not  recommended.

By  slow  iv  injection  50-100mg  every  2-4  hrs  if  necessary.  Child  not

recommended.

METHADONE

Pain  –  oral,  sc  or  im  injection  5-10  mg  every  6-8  hrs,  adjusted

according  to  response.  Child  not  recommended.

Opioid  dependence  –  initially  10-20  mg  daily,  increased  by  10-20  mg

daily  until  no  signs  of  withdrawal  or  intoxication;  usual  dose  40-60

mg  daily.  Child  not  recommended.

Cough  in  terminal  disease  –  linctus,  2.5-5  ml  every  4-6  hours,

reduced  to  twice  daily  on  prolonged  use.

MORPHINE

Acute  pain  –  by  sc  or  im  injection  10  mg  every  4  hrs  if  necessary

(15  mg  for  heavier  well-muscled  patients);  Child,  up  to  1  month  150

micrograms/kg,  1-12  months

200  micrograms/kg,  1-5  years  2.5-5  mg/kg,  6-12  years  5-10  mg.

By  slow  iv  injection  quarter  to  half  corresponding  im  dose.

Chronic  pain  –  oral,  sc  or  im  injection  5-20  mg  regularly  every  4

hrs;  increased  according  to  needs.  Rectal,  15-30  mg  regularly  every  4

hours.  (NB.  modified  release  preparations  have  different  dosage

schedules).

Myocardial  infarction,  by  slow  iv  injection  (2  mg/minute),  10  mg

followed  by  a  further  5-10  mg  if  necessary.  Elderly  or  frail  patients

reduce  dose  by  half.

Acute  pulmonary  oedema,  by  slow  iv  injection  (2  mg/minute)  5-10  mg.

Analgesia  –  by  sc  or  im  injection,  up  to  10  mg  1-1´  hours  before

operation;  child,  by  im  injection,  150  microgram/kg.

NALBUPHINE

Pain  –  by  sc,  im,  or  iv  injection,  10-20  mg  for  70  kg  patient  every

3-6  hrs,  adjusted  according  to  response;  Child  up  to  300  micrograms/kg

repeated  once  or  twice  as  necessary.

Myocardial  infarction  –  by  slow  iv  injection,  10-20  mg  repeated

after  30  minutes  if  necessary.

Premedication  –  by  sc,  im  or  iv  injection,  100-200  micrograms/kg.

Induction  –  by  iv  injection,  0.3-1  mg/kg  over  10-15  minutes.

Intra-operative  analgesia,  by  iv  injection,  250-500  micrograms/kg  at

30  minute  intervals.

OPIUM

Parenteral:  5-20  mg  by  im  or  sc  injection  every  4-5  hours  as  needed

Rectal:  1  suppository  once  or  twice  a  day

OXYCODONE

Analgesia:  5  mg  every  6  hours  as  needed,  or  4.88  mg  of  the  combined

salt  every  6  hours  as  needed.  Children  6-12  years  0.61  mg  of  the

combined  salt  every  6  hours  as  needed.  Children  12  years  or  older  1.22

mg  of  the  combined  salt  every  6  hours  as  needed.

OXYMORPHONE

Parenteral

Analgesia  –  initially  1-1.5  mg  by  sc  or  im  injection  every  4-6  hours

as  needed.

Initial  iv  dose  0.5  mg,  increased  cautiously  until  satisfactory

analgesia  obtained.

Labour  –  0.5-1  mg  by  im  injection

Rectal:  One  5  mg  suppository  every  4-6  hours  as  needed.

Not  for  use  in  children  under  12  years.

PAPAVERETUM

By  sc,  im  or  iv  injection,  7.7-15.4  mg  repeated  every  4  hours  if

necessary;  Elderly  initially  7.7  mg;  Child  up  to  1  month  115.5

micrograms/kg,  1-12  months  115.5-154  micrograms/kg.  1-12  years  154-231

micrograms/kg.

In  general  the  iv  dose  should  be  quarter  to  half  the  corresponding  sc

or  im  dose.

Papaveretum  and  hyoscine  injection  –  premedication,  by  sc  or  im

injection,  0.5-1  ml.

PENTAZOCINE

Pain  –  oral  50mg  every  3-4  hours  (range  25-100  mg);  Child  6-12  years

25  mg.

By  sc,  im  or  iv  injection  moderate  pain  30mg,  severe  pain  45-60  mg

every  3-4  hours  when  necessary;  Child  over  1  year,  by  sc  or  im

injection,  up  to  1  mg/kg,  by  iv  injection  up  to  500  microgram/kg.

Suppositories  50  mg  up  to  4  times  daily.  Child  not  recommended.

PETHIDINE

Pain  –  oral  50-150  mg  every  4  hours;  Child  0.5-2  mg/kg.

Sc  or  im  injection,  25-100  mg  repeated  after  4  hours;  Child  im

injection  0.5-2  mg/kg.

Slow  iv  injection,  25-50  mg,  repeated  after  4  hours

Obstetric  analgesia  –  sc  or  im  injection  50-100  mg,  repeated  1-3

hours  later  if  necessary;  max  400  mg  in  24  hours.

Premedication  –  by  im  injection,  25-100  mg  1  hour  before  operation;

Child  0.5-2  mg/kg.  Adjunct  to  nitrous  oxide-oxygen,  by  slow  iv

injection,  10-25  mg  repeated  as  required.

Pamergan  P100  –  by  im  injection,  for  obstetric  analgesia,  1-2  ml  every

4  hours  if  necessary;  severe  pain,  1-2  ml  every  4-6  hours  if

necessary.

Premedication  –  2  ml  by  im  injection  1-1´  hours  before  operation;

Child,  by  im  injection,  8-12  years  0.75  ml,  13-16  years  1  ml.

PHENAZOCINE

Severe  pain  –  oral  or  sublingual,  5  mg  every  4-6  hrs  when  necessary;

single  doses  may  be  increased  to  20  mg;  Child  not  recommended.

PHENOPERIDINE

Analgesia  during  operation,  enhancement  of  anaesthetics,  by  iv

injection,  with  spontaneous  respiration,  up  to  1  mg,  then  500

micrograms  every  40-60  minutes  as  required;  child  30-50  micrograms/kg.

With  assisted  ventilation,  2-5  mg,  then  1  mg  as  required;  child  100-

150  micrograms/kg.

PHOLCODINE

Dry  or  painful  cough

Pholcodine  linctus  –  5-10  ml  3-4  times  daily;  child  5-12  years  2.5-5

ml.

Pholcodine  linctus,  strong  –  4  ml  3-4  times  daily.

Paediatric  linctus  –  child  1-5  years  5  ml  3  times  daily;  6-12  years

5-10  ml.

TRAMADOL

Moderate  to  severe  pain  –  oral  50-100  mg  not  more  often  than  every  4

hours;  total  of  more  than  400  mg  daily  not  usually  required;  Child  not

recommended.

By  im  or  iv  injection  (over  2-3  minutes),  or  iv  infusion,  50-100  mg

every  4-6  hrs.

Postoperative  pain,  100  mg  initially  then  50  mg  every  10-20  minutes

if  necessary  during  first  hour  to  total  max  250  mg  (including  initial

dose)  in  first  hour,  then  50-100  mg  every  4-6  hours;  max  600  mg  daily.

Child  not  recommended.

Modified  release  –  100  mg  twice  daily  increased  if  necessary  to

150-200  mg  twice  daily;  total  of  more  than  400  mg  daily  not  usually

required;  child  not  recommended.

NALOXONE

2  mg  (adult)  or  0.01  mg/kg  body  weight  for  children  if  coma  or

respiratory  depression  are  present.  Repeat  the  dose  if  there  is  no

response  within  two  minutes.  Child,  0.01  mg/kg  body  weight  for

children  if  coma  or  respiratory  depression  are  present.  Repeat  the

dose  if  there  is  no  response  within  two  minutes.

NALTREXONE

To  prevent  relapse  in  detoxified  formerly  opioid  dependent  patients:

25  mg  initially  then  50  mg  daily;  the  total  weekly  dose  may  be  divided

and  given  on  3  days  of  the  week  for  improved  compliance.  Child  not

recommended.

Contraindications

Known  opiate  sensitivity.  Avoid  in  acute  respiratory  depression,  acute

alcoholism  and  where  risk  of  paralytic  ileus.  Not  indicated  for  acute

abdomen.  Avoid  in  raised  intracranial  pressure  or  head  injury  (in

addition  to  interfering  with  respiration,  affect  pupillary  responses

vital  for  neurological  assessment).  Avoid  injection  in

phaeochromocytoma  (risk  of  pressor  response  to  histamine  release).

Abuses

Dependence  can  occur  with  most  of  the  opioid  analgesics;  it  is  not

generally  a  problem  when  they  are  used  legitimately.

All  opiates,  in  particular  diamorphine  (heroin),  have  potential  for

abuse  because  of  their  euphoriant  effect.  Dependence  can  develop

rapidly  with  repeated  administration.

EPIDEMIOLOGY

EPIDEMIOLOGY  OF  POISONING

In  1991  226  deaths  (190  male,  36  female)  were  attributed  to  opiates

and  related  narcotics.  This  represents  11.4%  of  deaths  from  poisoning

by  drugs,  medicaments  and  biological  substances.  144  deaths  (130  male,

14  female)  were  due  to  accidental  poisoning,  32  (20  male,  12  female)

to  suicide  and  self-inflicted  injury,  1  (female)  to  homicide  and

injury  purposely  inflicted  by  other  persons,  and  49  to  injury

undetermined  whether  accidentally  or  purposely  inflicted  (HMSO

Mortality  Statistics).

Codeine  is  a  constituent  of  many  over-the-counter  analgesics  commonly

taken  in  overdosage,  but  its  effects  are  usually  (but  not  always)

overshadowed  by  those  of  salicylate  or  paracetamol.  Self-poisonings

with  combined  preparations  of  dextropopoxyphene  and  paracetamol  are

now  much  less  common  than  previously,  although  still  pose  potentially

serious  problems.

Poisoning  with  morphine,  heroin  and  methadone  is  usually  the  result  of

accidental  iv  overdosage  by  drug  addicts  due  to  the  unpredictable

potency  of  ‘street’  drugs.  There  are  therefore  likely  to  be  marked

differences  in  the  incidence  of  this  type  of  opioid  poisoning,  with  a

much  larger  problem  expected  in  selected  quarters  of  large  cities  than

in  rural  areas.  Dextromoramide  and  dipipanone  are  now  rarely

encountered  (Proudfoot  1993).

ADVERSE  EFFECTS  AND  INTERACTIONS

ADVERSE  EFFECTS

Opioid  analgesics  share  many  side-effects,  although  qualitative  and

quantitative  differences  exist.  The  most  common  effects  include  nausea

and  vomiting  (particularly  in  the  initial  stages),  constipation,

drowsiness  and  confusion.  Larger  doses  produce  respiratory  depression

and  hypotension,  with  circulatory  failure  and  deepening  coma.

Other  adverse  effects  include  difficulty  with  micturition,  ureteric  or

biliary  spasm,  dry  mouth,  sweating,  headache,  facial  flushing,

vertigo,  bradycardia,  tachycardia,  palpitations,  postural  hypotension,

hypothermia,  hallucinations,  dysphoria,  mood  changes,  dependence,

miosis,  decreased  libido  or  potency,  rashes,  urticaria,  and  pruritis.

Nystagmus  was  reported  in  a  woman  who  received  tetracaine  and

preservative-free  morphine  intrathecally.  Naloxone  reversal  was

successful  (Ueyama  et  al,  1992).

Paradoxical  pain  responses  have  been  reported  with  high-dose

therapeutic  use  of  nalbuphine  and  buprenorphine  with  naloxone.

A  case  of  seizures  following  pethidine  administration  has  been

reported  in  a  child  (Kyff  &  Rice,  1990).

A  case  of  jerking  movements  progressing  to  seizures  and

unconsciousness  was  reported  in  a  60-year-old  man  given  25  mcg/kg

alfentanil  over  30  seconds  (Strong  &  Matson,  1989).

Myoclonic  activity  has  been  reported  in  two  patients  on  high-dose

spinal  opioid  therapy  for  pain  (Parkinson  et  al,  1990).

High-dose  pethidine  has  been  reported  to  cause  muscle  twitching

(Morisy  &  Platt,  1986).

A  trauma  victim  given  high  doses  of  nalbuphine  (up  to  300  mg/day)

experienced  nightmares  and  extreme  pain.

INTERACTIONS

Alcohol  –  enhanced  sedative  and  hypotensive  effect

Anti-Arrhythmics  –  delayed  absorption  of  mexiletine

Antibacterials

rifampicin  accelerates  metabolism  of  methadone  (reduced  effect);

erythromycin  increases  plasma  concentration  of  alfentanil

ciprofloxacin  –  manufacturer  advises  avoid  premedication  with  opioid

analgesics  (reduced  plasma  ciprofloxacin  concentration)

Anticoagulants  –  dextropopoxyphene  enhances  effects  of  warfarin  and

nicoumalone

Antidepressants  –  CNS  excitation  or  depression  (hypertension  or

hypotension)  with  MAOIs  (including  moclobemide)  and  pethidine,  and

possibly  other  opioids

Antiepileptics  –        carbamazepine  –  effect  enhanced  by

dextropopoxyphene

carbamazepine  –  decreases  effect  of  tramadol

Antipsychotics  –  enhanced  sedative  and  hypotensive  effect

Antivirals  –  plasma  concentration  of  zidovudine  possibly  increased  by

methadone

Anxiolytics  &  Hypnotics  –  enhanced  sedative  effect

Cisapride  –  possible  antagonism  of  gastro-intestinal  effect

Dopaminergics  –  hyperpyrexia  and  CNS  toxicity  with  selegilene

Metoclopramide  &  Domperidone  –  antagonism  of  gastro-intestinal  effects

Ulcer-Healing  Drugs  –  cimetidine  inhibits  metabolism  of  opioid

analgesics  notably  pethidine  (increased  plasma  concentration)

MECHANISM  OF  ACTION  /  TOXICITY

Opioid  analgesics  possess  some  of  the  properties  of  naturally

occurring  opioid  peptides,  including  encephalins,  endorphins  and

dynorphins.

Pharmacologically  the  opioid  analgesics  are  broadly  similar,

qualitative  and  quantitative  differences  may  be  dependent  on  their

interaction  with  opioid  receptors.

There  are  several  types  of  opioid  receptor,  distributed  in  distinct

patterns  through  the  central  and  peripheral  nervous  systems.  The  three

main  types  in  the  CNS  have  been  designated  µ  (mu),  (kappa)  and

(delta).

µ  –  analgesia  (mainly  supraspinal  sites),  respiratory  depression,

miosis,  reduced  gastro-intestinal  motility  and  euphoria;  µ1

(supraspinal  analgesia)  and  µ2  (respiratory  depression  and

gastro-intestinal  activity)  subtypes  have  been  postulated.

kappa  –  analgesia  (mainly  in  the  spinal  cord),  less  intense  miosis  and

respiratory  depression,  dysphoria  and  psychomimetic  effects

delta  –  probably  analgesia,  selective  for  encephalins

Other  receptors  include  (sigma)  and  (epsilon).  The  psychomimetic

effects  of  agonist-antagonists  such  as  pentazocine  that  are  poorly

antagonised  by  naloxone  have  been  thought  to  be  mediated  by  sigma

receptors.

Opioid  analgesics  act  at  one  or  more  of  these  receptors  as  full

agonists,  partial  agonists,  or  antagonists.  Opioid  analgesics  have

differing  affinities  for  particular  receptors  and  different  degrees  of

activation  once  bound.

A  weak  or  partial  agonist,  is  a  partial  agonist  at  one  receptor  site

and  has  some  antagonist  activity  at  other  receptors.

Opioid  antagonists  are  those  drugs  that  bind  but  do  not  activate

opioid  receptor  sites.  Naloxone,  an  opioid  receptor  antagonist,  acts

at  µ,  kappa  and  delta  receptor  sites.

FEATURES  OF  POISONING

Acute  Effects

Ingestion

Summary

Opioid  overdosage  may  result  in  central  nervous  system  and  respiratory

depression  with  hypoxia,  hypotension,  shock,  gastric  hypomotility  with

ileus,  and  noncardiogenic  pulmonary  oedema.

Opioid  overdose  may  result  in  central  nervous  system  depression.

Decreased  mental  status  is  one  of  the  most  prominent  symptoms  in  a

narcotic  overdose,  which  may  progress  to  coma.  Lethargy  and  coma

associated  with  pinpoint  pupils  occur  frequently.  Pupils  may  be

dilated  in  the  presence  of  severe  acidosis,  hypoxia,  or  respiratory

depression.  Prolonged  coma  may  result  due  to  delayed  gastric  emptying.

Seizures,  myoclonic  reactions,  and  spongiform  encephalopathy  have  been

reported  in  abusers  of  opioids.

Respiratory  depression  and  apnea  are  characteristic  effects  of  opioid

overdose  and  when  severe  may  result  in  severe  hypoxia,  leading  to

hypotension  and  shock,  pulmonary  edema,  and  respiratory  arrest  (Wilkes

et  al,  1981;  Jaffe  &  Martin,  1990).

Delayed  onset  respiratory  depression  has  been  described  3,  6,  9,  14

and  24  hours  following  oral  methadone  ingestions  (Wilen  et  al,  1975;

Sey  et  al,  1971;  Geller  et  al,  1994).  Prolonged  toxicity  of  24  to  48

hours  duration  including  respiratory  depression  may  occur  in

individuals  overdosing  with  methadone  (Sey  et  al,  1971;  Romac  et  al,

1986;  Gayle  et  al,  1991).  Respiratory  depression  that  was  NOT

reversible  by  naloxone  10  mg  was  reported  in  a  61-year-old  woman  who

ingested  50  meptazinol  200  mg  tablets  (Davison  et  al  1987).

Hypotension,  cardiac  arrhythmias,  pulmonary  hypertension  and  cyanosis

have  been  reported  following  overdose.  Hypotension  and  shock  may

occur,  especially  in  the  presence  of  prolonged  and  severe  hypoxia

(Miller  et  al,  1980;  Whipple  et  al,  1994;  Lawrenson  et  al,  1993).

Atrial  fibrillation  has  been  reported  following  abuse  of  crude  heroin

in  an  adult  male  patient  (Lawrenson  et  al,  1993).  Pentazocine  overdose

has  been  associated  with  ventricular  dysrhythmias  (Stahl  &  Kasser,

1983).  Bradycardia  may  develop  in  patients  with  severe  respiratory

depression  (Sey  et  al,  1971).

Increased  pulmonary  artery  pressure,  pulmonary  wedge  pressure,  LVEDP,

arterial  pressure,  and  pulmonary  vascular  resistance  may  be  noted

following  overdosage  of  butorphanol.

Hypothermia  has  been  reported  following  overdoses  of  opiates.

Hypomotility  with  ileus  may  occur  following  overdose.

Acute  tubular  necrosis  secondary  to  rhabdomyolysis  and  myoglobinuria,

glomerulonephritis,  glomerulosclerosis,  renal  amyloidosis  and  renal

failure  have  been  reported  in  heroin  abusers.  Rhabdomyolysis  has  been

reported  following  heroin  abuse  or  seizures  associated  with  opioid

overdose  (Blain  et  al  1985).

Hypoglycaemia  has  been  reported  following  a  heroin  overdose.  ACTH

inhibition  may  occur  with  therapeutic  and  toxic  opioid  doses.

Haemolysis  has  occurred  in  some  patients  following  administration  of

high  doses  of  fentanyl.  Seborrhoea  may  be  seen  following  MPTP  (a

derivative  of  pethidine)  overdose.

Inhalation

Inhalation  of  opioids  may  result  from  drug  abuse  by  persons  crushing

and  ‘snorting’  tablets.  Clinical  effects  and  treatment  are  based  on

the  oral  route  of  exposure.

Airway  obstruction  and  bronchospasm  have  been  associated  casually  with

inhalation  of  heroin  heated  over  metal  foil.  Eosinophils  have  been

detected  in  the  peripheral  blood  and/or  respiratory  secretions  in

these  patients.  More  investigation  is  needed  to  determine  the  factors

and  the  mechanisms  involved.

Hughes  &  Calverley  (1988)  report  three  cases  of  severe  acute  asthma

following  inhalation  of  heroin  vapor.  Fatal  respiratory  arrest

occurred  in  two  of  these  patients.

Delayed  onset  respiratory  depression  has  been  described  4  hours

following  intranasal  heroin  use  (Steinberg  &  Karlinger,  1968).

Dermal

–  NIF

Ocular

–  NIF

Other  Routes

Bronchospasm  and  wheezing  have  been  reported  in  both  intravenous  and

inhalational  abusers  of  heroin.  Respiratory  arrest  occurred  in  3

patients  after  epidural  infusion  of  fentanyl  and  bupivicaine.  Each

patient  responded  dramatically  to  naloxone  (Weightman,  1991).

If  pulmonary  oedema  occurs  it  is  generally  abrupt  in  onset  (immediate-

2  hours)  following  intravenous  heroin  overdose  (Duberstein  &  Kaufman,

1971).  An  adult  male  who  injected  heroin  once  into  his  right  brachial

plexus  area  presented  in  a  coma  with  acute  pulmonary  edema,  flaccid

paralysis  of  the  ipsilateral  arm  and  leg,  and  severe  edema  of  the  arm.

Severe  brachial  plexitis  was  present,  which  the  authors  speculated  was

a  hypersensitivity  response  (Stamboulis  et  al,  1988).

Fever  may  occur  several  hours  after  injection  of  aqueous  mixtures  of

pentazocine  and  tripelennamine  tablets.

Chronic  Effects

Ingestion

Respiratory  depression  leading  to  respiratory  arrest,  pulmonary

oedema,  hypoxia,  bronchospasm,  acute  asthma,  bullous  pulmonary  damage

and  pneumonitis  have  occurred  with  therapeutic  use  and  abuse  of

opioids.

Coma,  seizures,  myoclonic  reactions  and  spongiform  encephalopathy  have

been  reported  in  abusers  of  opioids.  Grand  mal  seizures  have  been

reported  with  doses  of  fentanyl.

Seizures  may  occur  with  chronic  use  or  abuse  of  pethidine  and  are

often  proceeded  by  myoclonus,  are  of  limited  duration,  respond  to

conventional  treatment,  and  resolve  following  a  discontinuation  of

pethidine.  Other  signs  of  nervous  system  stimulation  may  continue  for

7  days.  48  of  67  patients  demonstrated  agitation,  tremors,  myoclonus,

or  seizures  following  chronic  pain  therapy  with  pethidine.  A

Parkinson-like  syndrome  has  been  seen  in  abusers  of  pethidine

analogues.

PAIN

High  doses  of  opioids  or  combination  opioid  agonists/antagonists  have

been  reported  to  cause  a  paradoxical  pain  reaction  which  resolves  upon

cessation  of  the  drug.

Severe  respiratory  depression  and  pain  were  reported  after

administration  of  a  high  dose  of  buprenorphine.  These  signs  were

alleviated  after  naloxone  administration.

PERIPHERAL  NEUROPATHY

HEROIN:  De  Gans  et  al  (1985)  report  7  patients  who  developed

rhabdomyolysis  and  neuropathy  of  a  peripheral  nerve  or  nerve  plexus

after  heroin  abuse  without  evidence  of  muscle  or  nerve  compression.

Hypomotility  with  ileus  may  occur  with  chronic  abuse,  or  in  patients

on  methadone  maintenance.  Constipation  is  common.  Tolerance  does  not

develop.

Naltrexone  may  cause  dose-related  increases  in  liver  enzymes  when  used

chronically.

Morphine  has  been  found  to  stimulate  prolactin  release.  Opioids  such

as  morphine  are  implicated  in  causing  hypoglycaemia.

Morphine  and  some  other  opioids  have  a  histamine  releasing  effect

which  may  be  responsible  for  urticaria  and  pruritis.  Urticarial  rash

has  been  reported  during  therapeutic  use  of  codeine.

Inhalation

SPONGIFORM  LEUCOENCEPHALOPATHY

Spongiform  leucoencephalopathy  was  reported  in  two  patients  who  were

regular  heroin  smokers.  Both  had  neurological  signs  (cerebellar

ataxia,  bilateral  pyramidal  signs,  dysarthria);  CT  scan  and  autopsy

showed  extensive  white-matter  spongiosis  and  vacuolization.

“Chinesing,”  or  inhaling  preheated  heroin,  has  been  associated  with

severe  neurological  illness  and  postmortem  findings  of  spongiform

encephalopathy.

Dermal

–  NIF

Ocular

–  NIF

Other  routes

iv  injection

Pain  and  irritation  may  occur  on  injection  as  morphine  and  some  other

opioids  have  a  histamine  releasing  effect

iv  and  intranasal

PARKINSON’S  SYNDROME

A  syndrome  closely  resembling  moderate  to  severe  idiopathic

Parkinson’s  Disease  has  been  described  in  intravenous  and  intranasal

drug  users  following  use  of  a  derivative  of  pethidine,  1-methyl-4-

phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine  (MPTP).  Symptoms  may  partially

respond  to  levodopa  and/or  bromocriptine  and  usually  slowly  resolve

over  18  months  or  longer.  If  recovery  does  not  occur  following  an

acute  phase,  a  chronic  and  permanent  parkinsonian  syndrome  is

observed.  Prolonged  industrial  exposure  to  MPTP  has  also  resulted  in

Parkinsonism.

AT  RISK  GROUPS

Elderly

Plasma  half  -lives  of  opiates  are  usually  longer  in  older  age  groups

due  to  reduced  clearance.  Adverse  effects  are  likely  to  occur  at  lower

doses  than  in  younger  adults

Pregnancy

Buprenorphine

There  are  no  studies  on  the  use  of  buprenorphine  in  human  pregnancy.

Animal  studies  indicate  that  buprenorphine  is  not  teratogenic  in  rats

or  rabbits  (Heel  et  al  1979),  but  caused  delayed  parturition  in  the

rat  (Evans  et  al  1989).

Codeine

Despite  the  fact  that  codeine  has  been  extensively  used,  there  are

very  few  data  available  on  the  effects  of  codeine  in  either  animal  or

human  pregnancy.

Retrospective  studies  involving  first  trimester  use  of  codeine  have

shown  conflicting  evidence  of  possible  teratogenic  effects.  A  wide

range  of  anomalies  have  been  associated  with  its  use,  including  CVS

defects,  cleft  lip  and  palate,  musculoskeletal  defects,  dislocated  hip

and  inguinal  hernia  (Saxen  1975a;  Bracken  &  Holford  1981;  Rothman  et

al  1979;  Zeitler  &  Rothman  1985;  Bracken  1986).  Other  studies

involving  over  1200  pregnancies  found  no  significant  increase  in

either  major  or  minor  malformations,  or  any  pattern  of  defects  (Saxen

1975b;  Heinonen  et  al  1977;  Jick  et  al  1981;  Aselton  et  al  1985).

Although  the  retrospective  studies  imply  an  association  of  codeine  use

with  fetal  malformations,  the  inherent  bias  and  methods  of  data

collection  do  not  permit  a  causal  relationship  to  be  established.  It

would  seem  that  occasional  therapeutic  use  of  codeine  in  pregnancy  is

not  likely  to  cause  fetal  damage.

Like  other  narcotic  analgesics,  codeine  use  near  term  or  during

delivery  can  produce  respiratory  depression  in  the  neonate  which  can

be  alleviated  by  naloxone  (Bonica  1967).

Neonatal  withdrawal  symptoms  eg.  tremor,  jitteriness,  diarrhoea  and

poor  feeding  may  be  seen  following  either  short  term  (prior  to  or

during  delivery)  or  long  term  use  of  codeine  by  the  mother  (van

Leeuwen  et  al  1965;  Mangurten  &  Benawra  1980).

Codeine  overdose  in  pregnancy

Data  from  the  UK  TIS  on  a  small  number  of  pregnancies  (16)  in  which

the  mother  overdosed  with  codeine  phosphate  either  alone  or  as  a

combined  analgesic  preparation  does  not  suggest  an  increased  fetal

risk  above  the  background  rate  in  the  absence  of  severe  maternal

toxicity.

Dextropropoxyphene

There  are  very  few  published  data  on  the  effects  of  dextropropoxyphene

in  human  pregnancy.  There  are  a  small  number  of  anecdotal  case  reports

of  malformations  allegedly  associated  with  its  use,  but  with  no

recurrent  pattern  of  malformations  or  syndrome  of  defects.  From  the

data  presented  a  causal  relationship  seems  unlikely  (Boelter,  1980;

Golden  et  al  1982).

The  Boston  Collaborative  Perinatal  Project  identified  2914  women  who

had  taken  propoxyphene  at  sometime  during  their  pregnancy,  686  were

first  trimester  exposures.  There  was  no  increase  in  either  major  or

minor  malformations  and  no  syndrome  of  defects  was  detected  (Heinonen

et  al  1977).  Similarly,  in  another  cohort  of  over  100  pregnancies,  all

first  trimester  exposures,  no  increase  in  fetal  toxicity  was  reported

(Jick  et  al  1981).

Transient  neonatal  toxicity  i.e.  withdrawal  symptoms  have  been

reported  in  the  infants  of  mothers  who  were  on  long  term  therapy  with

dextropropoxyphene  (Tyson,  1974;  Klein  et  al  1975;  Quillian  &  Dunn,

1976  and  Ente  &  Mehra  1978).  Irritability,  hyperactivity,  tremors  and

high-pitched  cries  are  the  most  common  features  observed.

Overdoses

Follow-up  data  from  the  NTIS  on  over  400  cases  of  paracetamol  overdose

(including  40  taking  coproxamol)  during  pregnancy  shows  no  increase  in

the  incidence  of  either  spontaneous  abortions  or  malformations  in  the

absence  of  severe  maternal  toxicity.

There  were  over  130  first  trimester  exposures.

Diamorphine  (heroin)

No  convincing  evidence  for  an  increase  in  abnormalities  has  been

presented  in  humans  but  the  numbers  of  mother/child  pairs  are  too

small  to  exclude  an  increase  in  abnormalities.  All  investigations  are

hampered  by  numerous  confounding  factors.

There  is  conformity  in  numerous  reports  of  an  increased  frequency  of

growth  retardation  including  reduced  head  circumference,  and  in

perinatal  mortality.  Retardations  in  development  of  the  babies  is

reported  and  in  some  studies  may  predominantly  be  due  to  inadequacies

in  postnatal  care.

In  a  high  proportion  of  newborns  from  heroin  using  mothers,  withdrawal

symptoms  are  seen  lasting  a  few  days  or  weeks  but  may  persist  for

several  months,  though  only  a  low  percentage  of  the  infants  require

therapy.

Methadone

The  data  available  relate  to  use  of  heroin  and  methadone  in  pregnancy,

and  provide  no  convincing  evidence  for  an  increased  risk  of

malformations.  However,  the  number  of  mother-child  pairs  is  small.

The  most  consistent  findings  are;  IUGR,  decreased  head  circumference,

and  increased  perinatal  mortality.  It  is  not  clear  whether  the

retardation  in  postnatal  development  are  directly  related  to  drug

exposure  in  utero  or  to  deficiencies  in  postnatal  care.  A  high

proportion  of  the  babies  have  neonatal  withdrawal  symptoms  which  may

last  from  several  days  -months.

In  some  pregnancies  substitution  of  methadone  for  heroin  seems  to

reduce  pregnancy  risks  .  However  the  withdrawal  symptoms  in  the

neonate  are  often  more  severe  and  persistent.  Higher  risk  of  SIDS

(Sudden  Infant  Death  Syndrome).

If  exposure  is  to  continue  throughout  pregnancy,  it  would  be  important

to  ensure  adequate  maternal  nutrition  and  monitor  fetal  growth.  Access

to  good  paediatric  care  would  be  essential.

Morphine

No  evidence  linking  the  therapeutic  use  of  morphine  with  abnormalities

(Heinonen  et  al  1977).  Case  reports  have  associated  use  of  morphine  in

the  first  trimester  with  malformations,  but  other  drugs  were  also

taken  so  it  is  difficult  to  establish  a  causal  relationship.

Neonatal  respiratory  depression  may  occur  at  birth  if  morphine  is  used

during  labour.  Neonatal  withdrawal  effects  may  be  seen  in  the  infants

of  addicted  mothers  12  to  72  hours  after  birth.  Infants  may  be

dehydrated,  irritable,  and  experience  tremors  and  cry  continually.

Naloxone

There  is  little  data  available  on  the  use  of  naloxone  during  human

pregnancy.  Animal  studies  do  not  indicate  any  teratogenic  effects.

Few  adverse  neonatal  effects  have  been  seen  when  naloxone  has  been

used  to  antagonise  respiratory  depression  following  maternal  analgesic

use.  There  have  been  case  reports  of  naloxone  induced  fetal  asphyxia

(Goodlin  1981)  and  fits  in  the  neonate  of  an  opiate  addict  (Gibbs  et

al  1989).

Pentazocine

There  are  few  data  available  on  the  effects  of  pentazocine  in  human

pregnancy.  Animal  studies  in  rats  and  rabbits  showed  no  evidence  of

adverse  effects  on  fertility,  length  of  gestation,  litter  size  or

fetal  development.

Pentazocine  crosses  the  human  placenta,  and  has  been  associated  with

enhanced  uterine  activity  but  no  adverse  fetal  effects  (Filler  &

Filler  1966).  Neonatal  withdrawal  effects  may  occur  if  pentazocine  is

used  near  term.

Tramadol

There  are  no  published  data  on  the  outcome  of  human  pregnancy  after

tramadol  exposure  in  the  first  trimester.  Tramadol  has  been  used

during  labour  with  no  significant  adverse  effects  on  the

fetus/neonate.

Animal  studies  have  not  demonstrated  any  increase  in  fetal

malformation.

Searle  have  outcome  data  from  9  pregnancies:

3  premature  deliveries  –  no  malformations

(2x  1st  trimester  and  1×1-3  trimester  exposures)

1  neonatal  opiate  withdrawal  –  no  malformations  (1-3  trimester

exposure)

1  neonatal  convulsions  –  no  malformations  (exposed  at  38/40)

2  Caesarean  deliveries  –  no  malformations

(1  for  fetal  distress  –  exposed  just  prior  to  delivery,  1  for  uterine

rupture  –  exposed  at  5/40)

1  maternal  and  fetal  death  (malaria  infection)  –  3rd  trimester

exposure

1  spontaneous  abortion  at  7/40,  exposed  at  4-5/40

1  ETOP  (spina  bifida)  –  exposed  at  15/40  –  therefore  not  causally

related  to  tramadol

Children

Plasma  half-lives  of  opiates  are  usually  longer  in  children  due  to

reduced  clearance.

Others

Addicts

Addicts  develop  tolerance  to  high  doses  which  would  be  fatal  to  a  new

user.

Addicts  experience  withdrawal  symptoms  on  discontinuation  of  drug.

Renal  impairment

Patients  with  renal  impairment  have  increased  systemic  effects.

Hepatic  dysfunction

Some  patients  with  hepatic  dysfunction  are  especially  sensitive  to

opioids  and  experience  prolonged  sedation  and  respiratory  depression,

whereas  many  patients  with  liver  impairment  are  able  to  tolerate

opioids  normally.

MANAGEMENT

Decontamination

If  patient  is  unconscious  or  has  respiratory  depression,  attend  to

this  first  –  see  supportive  care  (airway  and  naloxone).

Opiates  delay  gastric  emptying  and  may  be  slow  release  (MST).  Slow

release  preparations  have  a  slower  onset  of  action  and  increased

duration  of  action  than  immediate  release  preparations.  In  overdose,

onset  of  symptoms  may  be  delayed,  but  last  longer,  thus  continued

observation  and  supportive  care  will  be  indicated.

Gastric  lavage  carries  the  risk  of  gut  perforation  and  aspiration.

Endotracheal  intubation  is  mandatory  in  unconscious  patients  or  those

with  poor  gag  reflexes.

Activated  charcoal  may  be  a  safer  option,  however,  lavage  may  be

justified  if  performed  soon  after  ingestion  for  very  large  overdoses,

especially  in  the  presence  of  alcohol  as  activated  charcoal  is  less

effective  in  these  circumstances.

Induction  of  emesis  is  not  recommended  because  of  the  potential  for

CNS  depression  and  seizures.

For  the  asymptomatic  body  packer  whole  bowel  irrigation  may  be  a

relatively  safe  and  effective  means  of  rapid  decontamination  (see  case

data).

Prevention  Of  Absorption

Activated  charcoal  is  effective  for  reducing  the  absorption  of  opiates

for  up  to  4  hours  post  ingestion  (Proudfoot  suggests  up  to  6  hours)  as

opiates  delay  gastric  emptying.  The  dose  should  be  at  least  10  times

the  quantity  of  drug  taken.  Doses  of  50-100  g  (adults)  or

25-50  g  (children)  should  be  aimed  for.  Lactulose  (20  ml)  should  be

given  to  prevent  constipation.

Patients  who  vomit,  or  who  have  reduced  levels  of  consciousness  can  be

treated  via  a  nasogastric  tube  protecting  the  airway  if  necessary.

Supportive  care

Support  respiratory  and  cardiovascular  function.

If  the  patient  is  unconscious  or  has  respiratory  depression:

Ensure  clear  airway

ADULTS:  give  naloxone  800  mcg  IV  to  start,  then  400  mcg  every  2

minutes  until  the  patient  improves  (respiratory  rate,  consciousness,

pupil  size)  or  until  3.2  mg  have  been  given.

CHILDREN:  0.01  mg/kg  body  weight  if  coma  or  respiratory  depression  are

present.  Repeat  the  dose  if  there  is  no  response  within  two  minutes.  A

larger  dose  of  0.1  mg/kg  may  be  used  if  no  improvement  is  seen,  or

response  is  sub-optimal.

NEONATES:  Initial  doses  of  10  to  30  mcg/kg  IV  are  recommended.

Failure  of  a  definite  opioid  overdose  to  respond  to  naloxone  suggests

that  another  CNS  depressant  drug  or  brain  damage  is  present.

Observe  the  patient  carefully  for  recurrence  of  CNS  and  respiratory

depression.  The  plasma  half-life  of  naloxone  is  shorter  than  that  of

most  opioid  analgesics.  Relapse  may  occur  after  20  minutes.  Repeated

doses  of  naloxone  may  be  required.

Intravenous  infusions  of  naloxone  have  been  recommended  in  situations

where  repeated  doses  have  been  necessary.  Set  up  an  infusion  (5  x  400

mcg  ampoules  naloxone  =  2  mg  in  500  ml  5%  dextrose)  at  a  rate  equal  to

2/3  of  the  dose  required  to  wake  the  patient  per  hour.

Infusions  are  not  substitutes  for  frequent  review  of  the  patients

clinical  state  and  administration  of  bolus  doses  of  naloxone  as

required.

Do  not  delay  in  establishing  a  clear  airway,  adequate  ventilation  and

oxygenation  if  there  is  no  response  to  naloxone.

If  pulmonary  oedema  is  a  complication  maintain  ventilation  and

oxygenation  with  close  arterial  blood  gas  monitoring.  Assisted

ventilation  with  positive  expiratory  pressure  may  be  necessary.

SEIZURES

Administer  diazepam  IV  bolus  (DOSE:  ADULT:  5  to  10  mg  initially  which

may  be  repeated  every  15  minutes  PRN  up  to  30  mg.  CHILD:  0.25  to  0.4

mg/kg/dose  up  to  10  mg/dose).  If  seizures  cannot  be  controlled  or

recur,  administer  phenytoin  or  phenobarbitone.

HYPOTENSION:  Administer  IV  fluids  and  place  in  Trendelenburg  position.

If  unresponsive  to  these  measures,  administer  dopamine  (2  to  5

mcg/kg/min)  (first  choice)  or  norepinephrine  (0.1  to  0.2  mcg/kg/min)

and  titrate  according  to  response.

PARKINSON’S  SYNDROME

A  syndrome  closely  resembling  moderate  to  severe  idiopathic

Parkinson’s  Disease  has  been  described  in  intravenous  and  intranasal

drug  users  following  use  of  a  derivative  of  pethidine,

1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine  (MPTP).  Symptoms  may

partially  respond  to  levodopa  and/or  bromocriptine  and  usually  slowly

resolve  over  18  months  or  longer.

Other  supportive  measures  as  indicated  by  the  patient’s  progress.

Monitoring

Plasma  opioid  levels  are  not  clinically  useful.

Treatment  is  based  more  on  clinical  presentation  than  on  specific

laboratory  data.

Monitor  arterial  blood  gases,  pulmonary  function,  and  chest  x-ray  for

patients  with  significant  exposure.

Patients  with  intravenous  overdose  requiring  naloxone  reversal  should

be  monitored  for  4  hours  after  the  last  dose  of  naloxone  to  observe

for  evidence  of  pulmonary  edema.

Patients  with  oral  opioid  overdose  should  be  monitored  for  6  hours  and

admitted  if  signs  or  symptoms  develop.  Patients  with  overdose  of

methadone  or  other  long  acting  opioids  require  admission  as  clinical

effects  may  be  delayed.

Antidotes

NALOXONE

A  pure  opioid  antagonist,  may  be  used  for  the  complete  or  partial

reversal  of  opioid  depression,  including  mild  to  severe  respiratory

depression  induced  by  natural  and  synthetic  opioids,  the

agonist/antagonists  nalbuphine  and  pentazocine,  or  dextropropoxyphene.

It  may  also  be  used  for  the  diagnosis  of  suspected  acute  opioid

overdose.

Adverse  effects

Abrupt  reversal  of  narcotic  depression  may  result  in  nausea,  vomiting,

sweating,  tachycardia,  increased  blood  pressure,  tremulousness,

seizures  and  cardiac  arrest.

Acute  withdrawal  effects  may  be  precipitated  in  large  opioid

overdoses,  or  in  patients  physically  opioid  dependent.

In  postoperative  patients,  larger  than  necessary  dosage  of  naloxone

may  result  in  significant  reversal  of  analgesia  and  excitement.

Hypotension,  hypertension,  ventricular  tachycardia  and  fibrillation,

and  pulmonary  oedema  have  been  associated  with  postoperative  use  of

naloxone.

Hoffman  et  al  (1991)  recommend  administering  naloxone  only  to  altered

mental  status  patients  with  bradypnoea  (respirations  of  12  or  less)  in

questionable  opiate  overdoses.

DOSE

Adults

Opioid  overdose:  0.8-2  mg  by  iv  injection  repeated  at  intervals  of

2-3  minutes  up  to  a  maximum  of  10  mg  if  respiratory  function  does  not

improve  (question  diagnosis).

Can  also  be  given  by  sc  or  im  injection  if  no  iv  access.

Post-operative  use:  100-200  mcg  iv  is  usually  sufficient,  a  full  2

minutes  should  be  allowed  to  elapse  between  each  100  mcg  increment.

The  dose  should  be  titrated  for  each  patient  to  obtain  optimum

respiratory  response  while  maintaining  adequate  analgesia.

Children:  Initial  iv  dose  10mcg/kg,  a  subsequent  dose  of  100  mcg/kg

may  be  given  according  to  response.

Neonates:  Infants  born  to  mothers  given  analgesics  in  labour,  initial

iv,  im  or  sc  dose  of  10  mcg/kg,  repeated  after  2-3  minutes  according

to  response.  Alternatively,  a  single  dose  of  200  mcg  (approx.  60

mcg/kg)  may  be  given  im  at  birth.

Observe  the  patient  carefully  for  recurrence  of  CNS  and  respiratory

depression.  The  plasma  half-life  of  naloxone  is  shorter  than  that  of

most  opioid  analgesics,  particularly  dextropropoxyphene,

dihydrocodeine  and  methadone.  Relapse  may  occur  after  20  minutes.

Repeated  doses  of  naloxone  may  be  required.

Intravenous  infusions  of  naloxone  have  been  recommended  in  situations

where  repeated  doses  have  been  necessary.  Set  up  an  infusion  (5  x  400

mcg  ampoules  naloxone  =  2  mg  in  500  ml  5%  dextrose)  at  a  rate  of  2/3

of  the  dose  required  to  wake  the  patient  per  hour.

Infusions  are  not  substitutes  for  frequent  review  of  the  patients

clinical  state  and  administration  of  bolus  doses  of  naloxone  as

required.

Alternative  routes

Subcutaneous  or  intramuscular  routes  may  be  effective  if  iv  route  is

not  feasible  (onset  of  action  slower).  Naloxone  can  also  be  given

intralingually  or  intrathecally  in  the  absence  of  intravenous  access.

CASE  DATA

CODEINE

A  3-month-old  preterm  infant  received  codeine  6.6  mg/kg  within  24

hours,  well  above  the  recommended  dose  of  1  to  2  mg/kg.  The  infant

developed  apnea  and  presented  at  the  hospital  with  pinpoint  pupils  and

was  semi-comatose.  Effects  were  reversed  with  IV  naloxone  (Wilkes  et

al,  1981).

A  30  year  old  woman  was  admitted  after  having  ingested  100  compound

aspirin  /  codeine  tablets  (30  g  aspirin  and  800  mg  codeine)  and  an

unknown  amount  of  diazepam.  She  was  drowsy  but  responded  to  verbal

commands,  had  pinpoint  pupils,  and  was  sweating  and  hyperventilating

with  a  pulse  rate  of  115/min  and  blood  pressure  of  120/80  mm  Hg.

Arterial  blood  gas  analysis  showed  a  mixed  respiratory  alkalosis  and

metabolic  acidosis  pH  7.4,  carbon  dioxide  tension  3.1  kPa,  oxygen

tension  13.6  kPa  and  bicarbonate  15  mmol/l.  Immediately  after

administration  of  naloxone  (0.8  mg  iv)  the  pupils  dilated  and  she

became  fully  conscious.  Plasma  salicylate  and  codeine  concentrations

were  1006  mg/l  and  650  mcg/l  respectively.  Plasma  urea,  sodium  and

potassium  concentrations  were  normal.  Diazepam  and  nordiazepam

concentrations  were  0.38  mg/l  and  0.84  mg/l  respectively.  Forced

alkaline  diuresis  was  performed;  21  hours  post  admission  the  plasma

salicylate  concentration  measured  462  mg/l.  On  3  occasions  during

forced  alkaline  diuresis  her  conscious  level  deteriorated  such  that

she  responded  only  to  painful  stimuli  and  pinpoint  pupils.  These

effects  were  reversed  by  naloxone,  with  a  further  4  mg  being

administered  in  total.  The  authors  also  report  a  second  case  (Leslie

et  al  1986).

DEXTROPROPOXYPHENE

Young  &  Lawson  (1980)  reviewed  82  patients  admitted  with  acute

Distalgesic(R)  poisoning.  On  admission  20  patients  had  grade  4  and  2

had  grade  3  coma;  12  had  respiratory  arrest,  4  severe  convulsions,  3

aspiration  pneumonia,  1  cardiac  arrest  and  3  patients  died.  All  of  the

complication  were  considered  directly  attributable  to

dextropropoxyphene  and  were  treated  with  naloxone  and  assisted

ventilation  where  appropriate.  23  patients  had  one  or  more  of  these

complications.

A  14  day  old  infant  weighing  4.43  kg  was  admitted  to  hospital  after

his  2  yr  old  brother  was  discovered  feeding  him  Distalgesic(R)  2  hours

previously.  One  hour  after  ingestion  the  infant  became  pale,  drowsy

and  unresponsive  with  shallow  respirations.  On  arrival  at  hospital  he

was  pale,  mottled  and  limp.  The  pupils  were  markedly  constricted  and

he  was  practically  apnoeic  with  only  occasional  shallow  gasps.

Naloxone  0.1  mg  im  resulted  in  complete  recovery  after  only  20-30s.

Four  further  episodes  of  apnoea  occurred,  responding  to  naloxone  each

time.  The  infant  was  discharged  home  after  4  days.

FENTANYL

A  36  year  old  male  became  intoxicated  from  fentanyl  by  heating  and

inhaling  the  contents  from  a  fentanyl  patch.  He  collapsed  after  1

inhalation  with  a  respiratory  rate  of  6/min,  heart  rate  of  120  bpm  and

an  unobtainable  blood  pressure.  He  responded  to  naloxone  injection  2

mg  iv  and  was  discharged  a  few  hours  later  with  stable  vital  signs  and

mental  status  (Marquardt  and  Tharratt,  1994).  The  patient  died

following  a  subsequent  inhalation  session.

HEROIN

A  31-year-old  male  ingested  28  heroin-containing  packets  in  an  attempt

to  clear  US  Customs.  The  patient  received  a  total  of  31  litres  of

whole  bowel  irrigation,  with  polyethylene  glycol  electrolyte  lavage

solution,  over  the  course  of  52  hours,  which  resulted  in  the

successful  recovery  of  all  packets.  The  procedure  was  well  tolerated

except  for  one  episode  of  hypoglycemia.  Lab  data  remained  within

normal  limits  and  the  patient  denied  abdominal  cramping  throughout  the

procedure  (Betzelos  &  Mueller,  1991).  A  review  article  of  the

literature  on  opioid  body-packers  is  available  (Stewart  et  al,  1990).

Utecht  et  al  (1992)  present  a  series  of  14  patients,  nine  of  whom

swallowed  heroin-containing  packets  and  five  of  whom  inserted  them

rectally.  Thirteen  had  evidence  of  packets  on  KUB.  Bisacodyl

suppositories  were  used  to  evacuate  packets  from  the  rectum.  No

patient  received  ipecac  or  gastric  lavage.

MEPTAZINOL

Respiratory  depression  that  was  NOT  reversible  by  naloxone  10  mg  was

reported  in  a  61-year-old  woman  who  ingested  50  meptazinol  200  mg

tablets  (Davison  et  al,  1987).

RHABDOMYOLYSIS

Blain  et  al  (1985)  report  3  cases  of  opiate  overdose  were  the  patients

developed  acute  muscle  damage  with  elevated  serum  aspartate

aminotransferase  and  creatine  kinase  activities,  increased  serum

myoglobin  concentrations,  raised  plasma  creatinine  concentrations,

hypocalcaemia  and  hyperphosphataemia.  The  abnormalities  gradually

resolved  over  7-10  days,  but  recovery  was  complicated  due  to  the

development  of  acute  renal  failure  (requiring  haemodialysis)  in  one

patient.  Plasma  drug  concentrations,  shortly  after  admission,  in  the

patients  taking  dihydrocodeine  and  morphine  were  grossly  elevated  (184

and  60  mcg/l  respectively).  Clinical  evidence  of  myopathy  was  minimal

in  all  three  patients  and  muscle  biopsy  of  one  patient  was  normal  at  7

days.

Author

Kathryn  Pughe,  BSc  (Hons)  MRPharmS

National  Poisons  Information  Service  (Newcastle  Centre)

Regional  Drug  &  Therapeutics  Centre

Wolfson  Building

Claremont  Place

Newcastle  upon  Tyne

NE1  4LP

UK

This  monograph  was  produced  by  the  staff  of  the  Newcastle  Centre  of

the  National  Poisons  Information  Service  in  the  United  Kingdom.  The

work  was  commissioned  and  funded  by  the  UK  Departments  of  Health,  and

was  designed  as  a  source  of  detailed  information  for  use  by  poisons

information  centres.

Peer  review  was  undertaken  by  the  Directors  of  the  UK  National  Poisons

Information  Service.

Last  updated  June  1997

REFERENCES

JOURNALS

  1.     Aselton  P,  Jick  H,  Milunsky  A,  Hunter  JR,  Stergachis  A.  First

trimester  drug  use  and  congenital  disorders.  Obstet  Gynecol  1985;

65:  451-455.

  1.     Beattie  JO,  Chen  CP,  MacDonald  TH.  Neonatal  Distalgesic

poisoning.  Lancet  1981;  :  49.

  1.     BetzelosS,  Mueller  P.  Whole  bowel  irrigation  in  a  heroin  body-

packer  (Abstract).  Vet  Hum  Toxicol  1991;  33:  353.

  1.     Blain  PG,  Lane  RJM,  Bateman  DN,  Rawlins  MD.  Opiate-induced

rhabdomyolysis.  Human  Toxicol  1985;  4:  71-74.

  1.     Boelter  W.  Proposed  fetal  propoxyphene  Darvon  syndrome.  Clin  Res

1980;  28:  115a.

  1.     Bracken  MB.  Drug  use  in  pregnancy  and  congenital  heart  disease  in

offspring.  N  Engl  J  Med  1986;  314:  1120.

  1.     Bracken  MB,  Holford  TR.  Exposure  to  prescribed  drugs  in  pregnancy

and  association  with  congenital  malformations.  Obstet  Gynaecol

1981;  58:  336-344.

  1.     Davison  AG  et  al.  Meptazinol  overdose  producing  near  fatal

respiratory  depression.  Human  Toxicol  1987;  6:(4)  331.

  1.     De  Gans  J,  Stam  J,  Van  Wijngaarden  GK.  Rhabdomyolysis  and

concomitant  neurological  lesions  after  intravenous  heroin  abuse.

J  Neurol  Neurosurg  Psychiatry  1985;  48:  1057-1059.

  1. Ente  G,  Mehra  MC.  Neonatal  drug  withdrawal  from  propoxyphene

hydrochloride.  N  Y  State  J  Med  1978;  78:  2084-2085.

  1. Evans  RG,  Olley  JE,  Rice  GE,  Abrahams  JM.  Effects  of  subacute

opioid  administration  during  late  pregnancy  in  the  rat  on  the

initiation,  duration  and  outcome  of  parturition  and  maternal

levels  of  oxytocin  and  arginine  vasopressin.  Clin  Exp  Pharmacol

Physiol  1989;  16:  169-178.

  1. Filler  WW,  Filler  NW.  Effect  of  a  potent  non-narcotic  analgesic

agent  (pentazocine)  on  uterine  contractility  and  fetal  heart

rate.  Obstet  Gynaecol  1966;  28:  224-232.

  1. Gibbs  J,  Newson  T,  Williams  J  et  al.  Naloxone  hazard  in  infant  of

opioid  abuser  (letter).  Lancet  1989;  2:  159-160.

  1. Golden  NL,  King  KC,  Sokol  RJ.  Propoxyphene  and  acetaminophen.

Clin  Pediatr  1982;  21:  752-754.

  1. Goodlin  RC.  Naloxone  and  its  possible  relationship  to  fetal

endorphin  levels  and  fetal  distress.  Am  J  Obstet  Gynaecol  1981;

139:  16-19.

  1. Heel  RC,  Brogden  RN,  Speight  TM  et  al.  Buprenorphine:  a  review  of

its  pharmacological  properties  and  therapeutic  efficacy.  Drugs

1979;  17:  81-110.

  1. Hoffman  JR,  Schriger  DL,  Luo  JS.  The  empiric  use  of  naloxone  in

patients  with  altered  mental  status:  A  reappraisal.  Ann  Emerg  Med

1991;  20:  246-252.

  1. Hughes  S,  Calverley  PMA.  Heroin  inhalation  and  asthma.  Br  Med  J

1988;  297:  1511-1512.

  1. Jick  H,  Holmes  LB,  Hunter  JR,  Madsen  S,  Stergachis  A.  First

trimester  drug  use  and  congenital  disorders.  JAMA  1981;  246:  343-

346.

  1. Klein  RB,  Blatman  S,  Little  GA.  Probable  neonatal  propoxyphene

withdrawal:  A  case  report.  Pediatrics  1975;  55:  882-884.

  1. Kyff  JV,  Rice  TL.  Meperidine-associated  seizures  in  a  child

(letter).  Clin  Pharm  1990;  9:  337-338.

  1. Leslie  PJ,  Dyson  EH,  Proudfoot  AT.  Opiate  toxicity  after

self-poisoning  with  aspirin  and  codeine.  Br  Med  J  1986;  292:  96.

  1. Mangurten  HH,  Benawra  R.  Neonatal  codeine  withdrawal  in  infants

of  non-addicted  mothers.  Pediatrics  1980;  65:  159-160.

  1. Marquardt  KA,  Tharratt  RS.  Inhalation  abuse  of  fentanyl  patch.

Clin  Toxicol  1994;  32(1):  75-78.

  1. Morisy  L,  Platt  D.  Hazards  of  high-dose-meperidine  (letter).  JAMA

1986;  255:  467-468.

  1. Parkinson  SK,  Bailey  SL,  Little  WL  et  al.  Myoclonic  seizure

activity  with  chronic  high-dose  spinal  opioid  administration.

Anesthesiology  1990;  72:  743-745.

  1. Quillian  WW,  Dunn  CA.  Neonatal  drug  withdrawal  from  propoxyphene.

JAMA  1976;  235:  2128.

  1. Rothman  KJ,  Fyler  DC,  Goldblatt  A,  Kreidberg  MR.  Exogenous

hormones  and  other  drug  exposures  of  children  with  congenital

heart  disease.  Am  J  Epidemiol  1979;  109:  433-439.

  1. Saxén  I.  Associations  between  oral  clefts  and  drugs  taken  during

pregnancy.  Int  J  Epidemiol  1975a;  4:  37-44.

  1. Saxén  I.  Epidemiology  of  cleft  lip  and  palate.  Br  J  Prevent  Soc

Med  1975b;  29:  103-110.

  1. Stamboulis  E,  Psimaras  A,  Malliara-Loulakaki  S.  Brachial  and

lumbar  plexitis  as  a  reaction  to  heroin.  Drug  Alcohol  Depend

1988;  22:  205-207.

  1. Stewart  A,  Heaton  ND,  Hogbin  B.  Body  packing  –  a  case  report  and

review  of  the  literature.  Postgrad  Med  J  1990;  66:  659-661.

  1. Strong  WE,  Matson  M.  Probable  seizure  after  alfentanil.  Anesth

Analg  1989;  68:  692-693.

  1. Tyson  HK.  Neonatal  withdrawal  symptoms  associated  with  maternal

use  of  propoxyphene  hydrochloride  (DAVON).  J  Pediatr  1974;  85:

684-685.

  1. Ueyama  H,  Nishimura  M,  Tashiro  C.  Naloxone  reversal  of  nystagmus

associated  with  intrathecal  morphin  administration  (letter).

Anesthesiology  1992;  76:  153.

  1. Utecht  MJ,  Stone  AF,  McCarron  MM.  Heroin  body  packers.  J  Emerg

Med  1993;  11:  33-40.

  1. Van  Leeuwen  G,  Guthrie  R,  Strange  F.  Narcotic  withdrawal  reaction

in  a  newborn  infant  due  to  codeine.  Pediatrics  1965;  36:  635-636.

  1. Wilkes  TCR,  Davies  DP,  Dar  MF.  Apnea  in  a  3  month  old  baby

prescribed  compound  linctus  containing  codeine.  Lancet  1981;  1:

1166-1167.

  1. Young  RJ,  Lawson  AAH.  Distalgesic  poisoning  –  cause  for  concern.

Br  Med  J  1980;  1:  1045-1047.

  1. Zeitler  S,  Rothman  KJ.  Congenital  heart  disease  in  relation  to

maternal  use  of  benedictin  and  other  drugs  in  early  pregnancy.  N

Engl  J  Med  1985;  313:  347-352.

BOOKS

  1.     ABPI  Compendium  of  Data  Sheets  and  Summaries  of  Product

Characteristics.  Datapharm  Publications  Ltd.  1996-97.

  1.     AHFS  Drug  Information.  McEvoy  GK  (Ed.)  1996.
  1.     Bonica  JJ.  Principles  and  practice  of  obstetric  analgesia  and

anaesthesia.  Philadelphia:  F  A  Davis  and  Co.  1967:  245

  1.     Briggs  GG,  Freeman  RK  and  Yaffe  SJ.  Drugs  in  Pregnancy  and

Lactation,  4th  Edition.  Williams  &  Wilkins,  1994.

  1.     British  National  Formulary,  Number  33  (March  1997).  British

Medical  Association  and  The  Royal  Pharmaceutical  Society  Of  Great

Britain,  1997.

  1.     Dollery  C  (Ed).  Therapeutic  Drugs.  Churchill  Livingstone,  1991.
  1.     Ellenhorn  MJ.  Ellenhorn’s  Medical  Toxicology:  Diagnosis  and

Treatment  of  Human  Poisoning.  2nd  Edition.  Williams  &  Wilkins,

1997.

  1.     Heinonen  OP,  Slone  D  and  Shapiro  S.  Birth  Defects  and  Drugs  in

Pregnancy.  Littleton:  Publishing  Sciences  Group,  1977:  322-34.

  1.     Martindale  The  Extra  Pharmacopeia  31st  Edition,  Reynolds  JEF

(Ed.).  The  Royal  Pharmaceutical  Society  Of  Great  Britain,  1996.

  1. Mortality  Statistics.  Series  DH2  No.18.  Office  of  Population

Censuses  &  Surveys.  London:  HMSO,  1993.

  1. Proudfoot  AT.  Acute  Poisoning,  Diagnosis  &  Management.  2nd

Edition.  Butterworth-Heinemann  Ltd,  1993.

CD-ROMs  /  Databases

  1.     Poisindex  System(R)  Micromedex  Inc,  Denver  Colorado,  Edition

expires  31/3/97.

  1.     Reprotox  System(R),  Micromedex  inc.,  Denver  Colorado,  Edition

Expires  31/3/97.

  1.     TOXBASE,  National  Poisons  Information  Service,  1997.

Unpublished  reports  etc.

  1.     Data  collated  by  the  National  Teratology  Information  Service

(NTIS).

  1.     Data  collated  by  the  European  Network  of  Teratology  Information

Services  (ENTIS).

See  Also:

  Opioids  (Group  PIM  G023)

CLOSTRIDIUM  BOTULINUM

International  Programme  on  Chemical  Safety

Poisons  Information  Monograph  858

Bacteria

1.  NAME
1.1  Scientific  name
1.2  Family
1.3  Common  names  and  synonyms
2.  SUMMARY
2.1  Main  risks  and  target  organs
2.2  Summary  of  clinical  effects
2.3  Diagnosis
2.4  First  Aid  Measures  and  Management  Principles
2.5  Poisonous  parts
2.6  Main  Toxins
3.  CHARACTERISTICS
3.1  Description  of  the  bacterium
3.1.1  Special  identification  features
3.1.2  Habitat
3.1.3  Distribution
3.2  Poisonous  parts
3.3  The  Toxin
3.3.1  Name(s)
3.3.2  Description,  chemical  structure,  stability
3.3.3  Other  physicochemical  characteristics
3.4  Other  Chemical  Contents  of  the  bacteria
4.  USES/CIRCUMSTANCES  OF  POISONING
4.1  Uses
4.1.1  Uses
4.1.2  Description
4.2  High  risk  circumstances
4.3  High  risk  geographical  areas
5.  ROUTES  OF  EXPOSURE
5.1  Oral
5.2  Inhalation
5.3  Dermal
5.4  Eye
5.5  Parenteral
5.6  Others
6.  KINETICS
6.1  Absorption  by  route  of  exposure
6.2  Distribution  by  routes  of  exposure
6.3  Biological  half-life  by  routes  of  exposure
6.4  Metabolism
6.5  Elimination  and  excretion
7.  TOXINOLOGY
7.1  Mode  of  action
7.2  Toxicity
7.2.1  Human  data
7.2.1.1  Adults
7.2.1.2  Children
7.2.2  Relevant  animal  data
7.2.3  Relevant  in  vitro  data
7.3  Carcinogenicity
7.4  Teratogenicity
7.5  Mutagenicity
7.6  Interactions
8.  TOXICOLOGICAL  ANALYSES  AND  BIOMEDICAL  INVESTIGATIONS
8.1  Material  sampling  plan
8.1.1  Sampling  and  specimen  collection
8.1.1.1  Toxicological  analyses
8.1.1.2  Biomedical  analyses
8.1.1.3  Arterial  blood  gas  analysis
8.1.1.4  Haematological  analyses
8.1.1.5  Other  (unspecified)  analyses
8.1.2  Storage  of  laboratory  samples  and  specimens
8.1.2.1  Toxicological  analyses
8.1.2.2  Biomedical  analyses
8.1.2.3  Arterial  blood  gas  analysis
8.1.2.4  Haematological  analyses
8.1.2.5  Other  (unspecified)  analyses
8.1.3  Transport  of  laboratory  samples  and  specimens
8.1.3.1  Toxicological  analyses
8.1.3.2  Biomedical  analyses
8.1.3.3  Arterial  blood  gas  analysis
8.1.3.4  Haematological  analyses
8.1.3.5  Other  (unspecified)  analyses
8.2  Toxicological  analyses  and  their  interpretation
8.2.1  Tests  on  toxic  ingredient(s)  of  material
8.2.1.1  Simple  Qualitative  Test(s)
8.2.1.2  Advanced  Qualitative  Confirmation  Test(s)
8.2.1.3  Simple  Quantitative  Method(s)
8.2.1.4  Advanced  Quantitative  Method(s)
8.2.2  Tests  for  biological  specimens
8.2.2.1  Simple  Qualitative  Test(s)
8.2.2.2  Advanced  Qualitative  Confirmation  Test(s)
8.2.2.3  Simple  Quantitative  Method(s)
8.2.2.4  Advanced  Quantitative  Method(s)
8.2.2.5  Other  Dedicated  Method(s)
8.2.3  Interpretation  of  toxicological  analyses
8.3  Biomedical  investigations  and  their  interpretation
8.3.1  Biochemical  analysis
8.3.1.1  Blood,  plasma  or  serum
8.3.1.2  Urine
8.3.1.3  Other  fluids
8.3.2  Arterial  blood  gas  analyses
8.3.3  Haematological  analyses
8.3.4  Interpretation  of  biomedical  investigations
8.4  Other  biomedical  (diagnostic)  investigations  and  their  interpretation
8.5  Overall  interpretation  of  all  toxicological  analyses  and  toxicological  investigations
8.6  References
9.  CLINICAL  EFFECTS
9.1  Acute  poisoning
9.1.1  Ingestion
9.1.2  Inhalation
9.1.3  Skin  exposure
9.1.4  Eye  contact
9.1.5  Parenteral  exposure
9.1.6  Other
9.2  CHRONIC  POISONING
9.2.1  Ingestion
9.2.2  Inhalation
9.2.3  Skin  exposure
9.2.4  Eye  contact
9.2.5  Parenteral  exposure
9.2.6  Other
9.3  Course,  prognosis,  cause  of  death
9.4  Systematic  description  of  clinical  effects
9.4.1  Cardiovascular
9.4.2  Respiratory
9.4.3  Neurological
9.4.3.1  CNS
9.4.3.2  Peripheral  nervous  system
9.4.3.3  Autonomic  nervous  system
9.4.3.4  Skeletal  and  smooth  muscle
9.4.4  Gastrointestinal
9.4.5  Hepatic
9.4.6  Urinary
9.4.6.1  Renal
9.4.6.2  Other
9.4.7  Endocrine  and  reproductive  systems
9.4.8  Dermatological
9.4.9  Eye,  ear,  nose,  throat:  local  effects
9.4.10  Haematological
9.4.11  Immunological
9.4.12  Metabolic
9.4.12.1  Acid  base  disturbances
9.4.12.2  Fluid  and  electrolyte  disturbances
9.4.12.3  Others
9.4.13  Allergic  reactions
9.4.14  Other  clinical  effects
9.4.15  Special  risks
9.5  Other
9.6  Summary
10.  MANAGEMENT
10.1  General  principles
10.2  Life  supportive  procedures  and  symptomatic/specific  treatment
10.3  Decontamination
10.4  Enhanced  elimination
10.5  Antidote/antitoxin  treatment
10.5.1  Adults
10.5.2  Children
10.6  Management  discussion
11.  ILLUSTRATIVE  CASES
11.1  Case  reports  from  literature
12.  ADDITIONAL  INFORMATION
12.1  Specific  preventive  measures
12.2  OTHER
13.  REFERENCES
14.  AUTHOR(S),  REVIEWER(S)  DATA  (INCLUDING  EACH  UPDATING),  COMPLETE  ADDRESSES

 

  1. NAME

1.1  Scientific  name

Clostridium  botulinum

1.2  Family

1.3  Common  names  and  synonyms

Botulinum  toxin;

Toxinum  botulinum;

Botulinum  A  toxin  haemagglutinin  complex;

Dysport®  (botulinum  toxin  type  A)  (Ipsen,  UK);

Oculinum®  (botulinum  toxin  type  A)  (Allergan  Pharmaceuticals,  USA);

Botox®  (botulinum  toxin  type  A)  (Allergan  Pharmaceuticals,  USA);

Myobloc  (botulinum  toxin  type  B)  (Elan  Pharmaceuticals,  USA)

Jad  kiełbasiany  (Polish);

  1. SUMMARY

2.1  Main  risks  and  target  organs

Botulism  is  characterised  by  symmetrical,  descending,  flaccid  paralysis  of  motor  and  autonomic  nerves  usually  beginning  with  cranial  nerves.  It  occurs  when  neuromuscular  transmission  is  interrupted  by  a  protein  neurotoxin  produced  by  the  spore-forming,  obligate  anaerobic  bacterium  Clostridium  botulinum.  Paralysis  begins  with  the  cranial  nerves,  then  affects  the  upper  extremities,  the  respiratory  muscles,  and,  finally,  the  lower  extremities  in  a  proximal-to-distal  pattern.  In  severe  cases,  extensive  respiratory  muscle  paralysis  leads  to  ventilatory  failure  and  death  unless  supportive  care  is  provided.

2.2  Summary  of  clinical  effects

There  are  five  clinical  categories  of  botulism:  1)  foodborne  botulism;  2)  wound  botulism;  3)  infant  botulism;  4)  adult  infectious  botulism;  5)  inadvertent,  following  botulinum  toxin  injection.

Foodborne  botulism

Onset  generally  occurs  18  to  36  hours  after  exposure  (range,  6  hours  to  8  days).  Initial  symptoms  can  include  nausea,  vomiting,  abdominal  cramps  or  diarrhoea.  After  the  onset  of  neurologic  symptoms,  constipation  is  typical.  Dry  mouth,  blurred  vision,  and  diplopia  are  usually  the  earliest  neurologic  symptoms.  They  are  followed  by  dysphonia,  dysarthria,  dysphagia,  and  peripheral  muscle  weakness.  Symmetric  descending  paralysis  is  characteristic  of  botulism.

Wound  botulism

This  can  be  defined  as  clinical  evidence  of  botulism  following  lesions,  with  a  resultant  infected  wound  and  no  history  suggestive  of  foodborne  illness.  Except  for  the  gastrointestinal  symptoms,  the  clinical  manifestations  are  similar  to  those  seen  in  foodborne  botulism.  However,  the  incubation  period  is  much  longer  (4  to  14  days),  as  time  is  required  for  the  incubation  of  spores,  growth  of  Clostridium,  and  release  of  toxins.

Infant  botulism

This  is  caused  by  the  absorption  of  toxin  produced  by  Clostridium  botulinum  that  colonize  the  intestinal  tracts  of  infants  under  one  year  of  age.  It  is  often  associated  with  ingestion  of  honey  and  the  first  clinical  sign  is  usually  constipation.  After  a  few  weeks,  progressive  weakness  and  poor  feeding  are  observed.  Tthe  weakness  is  symmetrical  and  descending.  It  evolves  over  hours  or  several  days.  The  infant  is  afebrile  and  has  a  weak  cry,  has  either  absent  or  diminished  spontaneous  movements,  decreased  sucking,  floppy  head  and  decreased  motor  response  to  stimuli.  The  autonomic  nervous  system  manifestations  include  dry  mucous  membranes,  urinary  retention,  diminished  gastro-intestinal  motility,  fluctuation  of  heart  rate,  and  changes  in  skin  colour.  Duration  of  hospitalisation  may  last  from  a  few  days  to  six  months.

Adult  infectious  botulism

It  occurs  as  a  result  of  intestinal  colonization  with  Clostridium  botulinum  and  in  vivo  toxin  production  in  a  manner  similar  to  that  of  infant  botulism.  These  patients  often  have  a  history  of  abdominal  surgery,  achlorhydria,  Crohn’s  disease  or  recent  antibiotic  treatment.  The  disease  may  simulate  a  Guillain-Barré  Syndrome.

Inadvertendt  botulism

This  has  been  reported  in  patients  who  have  been  treated  with  intramuscular  injections  of  botulinum  toxin.  Marked  clinical  weakness  is  observed  as  well  as  electrophysiologic  abnormalities.

2.3  Diagnosis

Foodborne  botulism

This  should  be  suspected  in  a  patient  with  acute  onset  of  gastro-intestinal  symptoms  associated  with  autonomic  (dry  mouth,  difficulty  focusing  eyes)  and  cranial  nerves  dysfunction  (ptosis,  diplopia,  dysarthria,  dysphagia).  A  history  of  home-prepared  or  home-preserved  food  (often,  inadequately  pasteurized  vegetables)  and  similar  symptoms  in  people  who  have  shared  the  same  food  increases  likelihood  of  the  diagnosis.  The  initial  diagnosis  should  be  made  on  the  basis  of  history  and  physical  findings.  Confirmatory  tests  may  take  days  to  be  performed.  Serum,  stools  and  suspected  food  should  be  tested  for  the  presence  of  botulism.  The  mouse  inoculation  test  is  still  the  most  reliable  method.  Stool  specimens  should  be  cultured  for  C.  botulinum  as  a  confirmatory  test.  Isolation  of  C.  botulinum  organism  devoid  of  toxin  from  the  suspected  food  has  little  significance.

Wound  botulism

Specimens  of  wound  exudate,  a  tissue  sample,  or  a  swab  sample  should  be  obtained  for  anaerobic  culture  in  addition  to  a  serum  toxin  assay.  A  stool  specimen  should  be  obtained  in  order  to  exclude  food  or  intestinal  colonization  as  sources  of  toxin.

Infant  botulism

This  should  be  suspected  in  an  infant  with  constipation,  poor  feeding,  diminished  sucking  and  crying  ability,  neck  and  peripheral  muscle  weakness,  or  ventilatory  distress.  Stool  cultures  for  C.  botulinum  and  testing  for  the  presence  of  toxin  in  the  stool  should  be  performed  in  such  patients.

Adult  infectious  botulism

This  is  a  rare  disease  and  should  be  suspected  in  patients  with  some  abnormality  of  the  gastro-intestinal  tract  who  develop  cranial  nerve  autonomic  dysfunction,  and  muscular  weakness.  Stool  cultures  for  Cbotulinum  and  testing  for  the  presence  of  toxin  should  be  performed.  Endogenous  antibody  production  to  botulinum  toxin  has  been  described.

Inadvertent  botulism

This  may  be  suspected  in  patients  with  recent  history  of  botulin  A  toxin  injection,  especially  into  big  muscles  for  systemic  effect,  or  perhaps,  in  a  suicide  attempt.

2.4  First  Aid  Measures  and  Management  Principles

Foodborne  botulism

Emptying  the  stomach  by  gastric  lavage  or  induction  of  vomiting  with  syrup  of  ipecac  could  be  considered  if  the  suspected  food  ingestion  was  recent  (within  1  hour).  It  should  not  be  attempted  if  neurological  symptoms  are  already  present.

Administer  activated  charcoal  and  a  cathartic  (such  as  sorbitol)  but  not  magnesium  salts  since  magnesium  may  potentiate  neuromuscular  block.  Maintain  airway  and  assist  ventilation  if  required.

Obtain  arterial  blood  gases.  Monitor  respiration  closely  since  respiratory  arrest  can  occur  abruptly.

Administer  Trivalent  ABE  antitoxin  (7500  IU  of  type  A,  5500  IU  of  type  B,  and  8500  IU  of  type  E  antitoxins)  per  patient.  First  test  for  serum  sensitivity  by  injecting  0.1  mL  of  a  1:10  dilution  of  antitoxin  in  saline  intradermally.  Monitor  for  any  reaction  for  15  minutes  before  administering  a  full  dose.  If  a  reaction  occurs  the  dose  and  rate  of  infusion  must  be  reduced  and  the  reaction  must  be  treated.  A  single  dose  of  antitoxin  is  usually  sufficient.

Wound  botulism

Because  of  the  slow  recovery  period,  trivalent  antitoxin  administration  may  need  to  be  repeated.

Infant  botulism

Equine  botulinum  antitoxin  is  not  used  in  infant  botulism  because  of  the  potential  risk  of  anaphylaxis,  serum  sickness,  or  the  sensitization  of  the  infant  to  horse  antigen.  A  human-derived  antitoxin  product  (immune  globulin)  is  being  evaluated  in  a  controlled  trial  in  California  (USA)  for  use  in  infants.  For  information  on  the  Infant  Botulism  Prevention  Programme  contact  the  California  Department  of  Health  Services  at  (510)  540-2646  (24  hours).

Adult  infectious  botulism

Trivalent  antitoxin  may  need  to  be  readministered  after  the  first  dose  because  of  the  prolonged  evolution.

2.5  Poisonous  parts

Botulism  is  caused  by  a  group  of  anaerobic  spore-forming  organisms  called  Clostridium  botulinum.  This  is  classified  as  a  single  species  but  consists  of  at  least  three  genetically  distinguishable  groups  of  organisms  that  have  been  recognized  as  toxic  for  humans.  They  share  the  ability  to  produce  neurotoxins  with  similar  pharmacological  activities  but  diverse  serologic  properties.  The  toxin  types  are  classified  as  A,  B,  C,  D,  E,  F  and  G.  Human  botulism  has  been  described  with  the  strains  of  Clostridium  botulinum  that  produce  toxin  types  A,  B  and  E.  Less  frequently,  cases  involving  type  F  toxin  produced  by  C.  baratii  and  type  E  toxin  produced  by  C.  butyricum  have  been  published

2.6  Main  Toxins

Although  the  seven  neurotoxins  (A,  B,  C,  D,  E,  F  and  G)  are  genetically  distinct,  they  possess  similar  molecular  weights  and  have  a  common  subunit  structure.  The  complete  amino  acid  sequences  of  the  various  serotypes  are  becoming  known.  Regions  of  sequence  homology  among  the  serotypes  and  between  botulinum  toxins  and  tetanus  toxin,  suggest  that  they  all  employ  similar  mechanisms  of  action.

The  toxins  are  synthesized  as  single  chain  polypeptides  with  a  molecular  mass  of  approximately  150  kDa.  In  this  form,  the  toxin  molecules  have  relatively  little  potency  as  neuromuscular  agents.  Neurotoxin  activation  requires  a  two-step  modification  in  the  tertiary  structure  of  the  protein.

3  CHARACTERISTICS

3.1  Description  of  the  bacterium

3.1.1  Special  identification  features

Clostridium  botulinum  is  a  gram  positive,  obligate  anaerobic,  spore-forming,  rod-shaped  bacterium.

3.1.2  Habitat

Clostridium  botulinum  organisms  are  commonly  found  in  soils  and  marine  sediments  throughout  the  world.

3.1.3  Distribution

  1. botulinum  may  be  found  in  any  region  of  the  world.  Since  it  is  found  in  the  soil,  it  may  contaminate  vegetables  cultivated  in  or  on  the  soil.  It  will  also  colonize  the  gastro-intestinal  tract  of  fishes,  birds  and  mammals.

3.2  Poisonous  parts

All  clostridial  neurotoxins  are  synthesized  as  a  single  inactive  polypeptide  chain  of  150  kDa  without  a  leader  sequence  and  hence  are  presumably  released  from  the  cell  by  bacterial  lysis  (Schiavo  et  al,  1995).

The  organisms  that  can  produce  botulinum  neurotoxin  are  diverse.  Even  though  they  were  shown  to  have  different  phenotypic  characteristics,  all  organisms  capable  of  producing  botulinum  neurotoxin  become  classified  as  Clostridium  botulinum  (Prevot,  1953).

These  are  the  characteristic  of  clostridia  capable  of  producing  botulinum  neurotoxin:

C.  BOTULINUM  GROUP
IIIIIIIV*C.  baritiiC.  butyricum
Toxin  typeA,  B,  FB,  E,  FC,  DGFE
Growth  temperature  (°C)
Optimum35  –  4018  –  25403730  –  3730  –  45
Minimum123.31510

*  C.  argentinense  has  been  proposed  for  this  group  (Hatheway,  1995).

3.3  The  Toxin

3.3.1  Name(s)

Human  botulism  is  primarily  caused  by  Clostridium  botulinum  that  produce  toxin  type  A,  B  and  E.  Type  F  toxin  produced  by  Clostridium  baratii  and  type  E  toxin  produced  by  Clostridium  butyricum  have  also  been  implicated  in  human  botulism.

Strains  of  C.  botulinum  that  produce  type  C  or  type  D  toxin  for  the  most  part  cause  botulism  only  in  non-human  species  (Shapiro  et  al,  1998).

3.3.2  Description,  chemical  structure,  stability

All  clostridial  neurotoxins  are  synthesized  as  a  single  inactive  polypeptide  chain  of  150  kDa  without  a  leader  sequence  and  hence  are  presumably  released  from  the  cell  by  bacterial  lysis.  Bacterial  or  tissue  protease  cleaves  these  toxins  within  an  exposed  highly  protease-sensitive  loop  and  generates  the  active  di-chain  neurotoxins  composed  of  a  heavy  chain  (H,  100  kDa)  and  a  light  chain  (L,  50  kDa)  joined  by  disulphide  bonds,  that  is  associated  with  one  atom  of  zinc.  This  interchain  S-S  bond  plays  a  critical  role  in  cell  penetration,  and  its  cleavage  by  reduction  abolishes  toxicity  (Schiavo  et  al,  1995).

The  heavy  chain  can  be  divided  functionally  into  an  amino  terminal  domain  (Hn)  and  a  carboxyl  terminal  domain  (Hc)  (Halpern  &  Neale,  1995).

The  light  chain  (amino  acids  1-448)  acts  as  a  zinc  endopeptidase,  with  proteolytic  activity  concentrated  at  the  N-terminal  end.  The  heavy  chain  (amino  acids  449-1280)  provides  cholinergic  specificity  and  promotes  light  chain  translocation  across  the  endosomal  membrane  of  the  neurotransmitter.

If  the  disulphide  bond  that  links  the  two  chains  is  broken  before  the  toxin  is  internalised  in  the  cell,  the  light  chain  cannot  enter  the  axon  terminal  membrane,  and  there  is  a  virtually  complete  loss  of  toxicity  (Brin,  1997)  (see  7,1  Mode  of  action).

3.3.3  Other  physicochemical  characteristics

The  toxin  in  the  complex  is  rather  stable,  especially  under  acidic  conditions  (pH  3,5  to  6,5),  but  the  complex  dissociates  under  slightly  alkaline  conditions  and  the  biological  activity  is  readily  inactivated  in  this  state.  The  neurotoxin  can  be  separated  from  the  non-toxic  components  and  purified  by  ion-exchange  chromatography  (Midura,  1996).  Although  botulinum  spores  are  relatively  heat  resistant  the  toxin  itself  is  heat  sensitive.  Heating  it  at  80°  C  for  30  minutes  or  100°  C  for  10  minutes  destroys  the  active  toxin  (Slovis  &  Jones,  1998).

3.4  Other  Chemical  Contents  of  the  bacteria

  1. botulinum  spores  produced  by  all  strains  are  highly  heat  resistant.  Toxins  produced  by  some  C.  botulinum  bacteria  are  non-proteolytic,  which  means  that  affected  food  may  look  and  smell  normal  (Cherington,  1998).
  1. USES/CIRCUMSTANCES OF  POISONING

4.1  Uses

4.1.1  Uses

Neurotoxin:  Pharmaceutical  for  human  use:  agent  acting  on  the  nervous  system;  Other

Bacterium:  Warfare/Anti  riot  agent:  biological  warfare  agent

4.1.2  Description

Botulin  toxin  A  is  used  in  the  treatment  of  spastic  muscular  conditions  such  as  torticollis,  cervical  and  upper  limb  dystonia,  childhood  strabismus,  apraxia  of  eye-lid  opening,  hemifacial  spasm,  writer’s  cramp,  spasticity  in  cerebral  palsy  in  children  etc,  but  also  in  the  treatment  of  hyperhidrosis  (Munchau  &  Bhatia,  2000).

4.2  High  risk  circumstances

There  are  5  clinical  categories  of  botulism  of  which  the  foodborne  type  is  the  most  common.  Canned  or  bottled  food,  particularly  homemade,  may  contain  botulinum  (Cherington,  1998;  Slovis  &  Jones,  1998).

Foodborne  botulism

·Home-prepared  and  home-preserved  foods  (often  inadequately  pasteurized  vegetables,  despite  the  name  coming  from  the  Latin  botulus  =sausage)  are  the  most  frequent  cause  of  poisoning.  The  particular  foods  involved  vary  according  to  geographical  and  cultural  peculiarities:
·Strong-smelling  preserved  bean  curd  in  China  (Ying  &  Shuyan,  1986)
·Canned  vegetables  in  U.S.A  (MacDonald  et  al,  1986
·Meat  from  marine  animals  or  fish/fish  eggs  fermented  in  traditional  ways  in  Canada  (Hauschild  &  Gauvreau,  1985)
·Preserved  ham  in  Portugal  (Lecour  et  al,  1988)  and  France  (Roblot  et  al,  1994)
·Home-made  sauce;  baked  potatoes  sealed  in  aluminum  foil;  cheese  sauce;  sautéed  onions  held  under  a  layer  of  butter;  garlic  in  oil;  traditionally  prepared  salted  or  fermented  fish

The  vehicles  for  botulism  change  with  time  even  in  the  same  country.  For  example,  in  USA,  new  sources  have  been  described  in  recent  years  (Shapiro  et  al,  1998;  Townes  et  al,  1996).  This  influences  the  type  of  toxin  involved  (Hatheway,  1995;  Hauschild,  1992).  Cases  recorded  in  38  countries  between  1951  and  1989  show  that  72  %  of  the  outbreaks  and  48  %  of  the  cases  were  reported  from  Poland.  Of  the  2622  outbreaks  in  which  the  toxin  type  was  determined,  34  %  were  type  A,  52  %  type  B,  and  12  %  type  E.  Two  incidents  of  type  F  foodborne  botulism  were  reported  during  this  period.

Wound  botulism

A  review  of  40  cases  of  wound  botulism  published  in  the  literature  (Mechem  &  Walter,  1994)  showed  that  most  of  these  cases  involved  puncture  wounds,  open  fractures,  lacerations,  crush  injuries,  shotgun  wounds,  drug  abuse  (abscesses),  and  surgical  incisions.  In  some  cases,  no  site  of  inoculation  could  be  found.  In  the  13  cases  where  the  toxin  was  isolated,  11  had  type  A,  one  had  type  B  and  the  type  of  the  toxin  was  not  mentioned  in  one  case.  The  use  of  Mexican  black  tar  heroin  was  responsible  for  a  cluster  of  cases  in  California  (Anderson  et  al,  1997;  Maselli  et  al,  1997).

Infant  botulism

In  most  cases,  the  source  of  ingestion  is  unknown  but  in  15  %  of  cases,  ingestion  of  honey  is  suspected  (Shapiro  et  al,  1998).

The  toxin  type  in  infant  botulism  is  generally  either  A  or  B,  and  the  organisms  are  group  I  C.  botulinum.  Two  cases  have  been  reported  in  USA  involving  strain  C.  baratii  that  produce  a  neurotoxin  similar  to  type  F  and  two  cases  have  been  reported  in  Italy  caused  by  strains  C.  butyricum  that  produce  type  E  neurotoxin  (Hatheway,  1995).

Adult  infectious  botulism

Two  patients  with  clinical  signs  and  symptoms  of  botulism  yielded  C.  botulinum  type  A  in  their  stool  cultures  for  as  long  as  119  and  130  days  after  onset  of  illness  (Hatheway,  1995).

Factors  associated  with  this  form  of  botulism  were  bowel  surgery,  Crohn’s  disease,  or  previous  contaminated  food  exposure  without  illness.

Inadvertent  botulism

This  is  a  more  recent  form  of  botulism  caused  by  the  use  of  the  toxin  to  treat  dystonic  and  other  movement  disorders  (Cherington,  1998;  Bhatia  et  al  1999).  In  patients  with  torticollis  treated  with  botulinum  A  toxin  injected  into  the  neck  muscles  dysphagia  may  develop  from  toxin  penetrating  the  nearby  pharyngeal  muscles.  The  penetration  of  the  toxin  to  distant  muscles  or  generalized  weakness  due  to  systemic  distribution  of  the  toxin  is  rare  (Bakheit  et  al,  1997;  Bhatia  et  al,  1999).

4.3  High  risk  geographical  areas

Out  of  449  outbreaks  with  930  cases  reported  in  literature  reviews  (Hatheway,  1995),  72  %  of  the  outbreaks  and  48  %  of  the  cases  occurred  in  Poland.

Clostridial  spores  are  resistant  to  heat  and  may  survive  the  home-preserving  process  at  temperatures  below  120  °C.  At  high  altitude  boiling  food  prior  to  canning  may  not  provide  a  high  enough  temperature  to  destroy  the  spores  (Cherington,  1998).

Traditional  food  preparation  and  preservation  is  a  major  factor  in  the  production  of  foodborne  botulism  (Hauschild,  1992).  Non-acidic  foods  need  to  be  pasteurized  twice,  at  24h  intervals,  to  kill  the  bacteria  generated  from  the  surviving  spores  (Cherington,  1998).

5  ROUTES  OF  EXPOSURE

5.1  Oral

Foodborne  botulism

This  is  caused  by  ingestion  of  food  contaminated  by  a  preformed  neurotoxin  of  the  bacterium  Clostridium  botulinum.  Home-preserved  foods  containing  fish,  vegetables,  or  potatoes  are  often  involved  in  outbreaks  of  botulism.  High  acid  content  foods  are  rarely  involved.  C.  botulinum  spores  are  heat-resistant  but  the  toxin  is  heat-labile.  Boiling  food  to  ensure  thorough  heating  of  the  interior  should  destroy  the  toxin  (Cherington,  1998).

Infant  botulism

This  is  a  result  of  colonization  of  the  intestinal  tract  after  ingestion  of  spores  of  C.  botulinum.  The  infant  intestinal  tract  often  lacks  both  the  protective  bacterial  flora  and  the  clostridium-inhibiting  bile  acids  found  in  normal  adult  intestinal  tract.  Honey  was  found  to  be  the  vehicle  of  the  spores  in  26  cases  (Arnon,  1992).  Most  cases  occur  before  the  age  of  6  months.  Microbiologic  surveys  of  honey  products  have  reported  the  presence  of  clostridial  spores  in  up  to  25  %  of  products.  For  this  reason,  honey  should  not  be  given  to  children  during  the  first  year  of  life  (Cherington,  1998;  Hatheway,  1995;  Shapiro  et  al,  1998).

Adult  infectious  botulism

In  most  cases,  the  responsible  food  could  not  be  identified.  One  adult  appeared  to  develop  botulism  47  days  after  exposure  to  a  food  that  caused  botulism  in  four  other  family  members  (Hatheway,  1995).

5.2  Inhalation

Studies  in  monkeys  indicate  that,  if  aerosolised,  botulinum  toxin  also  can  be  absorbed  through  the  lung  (Shapiro  et  al,  1998).

Three  cases  of  botulism  in  laboratory  workers  have  been  ascribed  to  inhalation  of  the  toxin  (Cherington,  1998).

Recent  concern  about  the  use  of  C.  botulinum  neurotoxin  aerosol  in  a  terrorist  attack  has  drawn  attention  to  the  potential  risk  to  public  health  and  the  need  for  preventive  measures  to  be  developed  (Steffen  et  al,  1997).  This  prompted  the  development  of  a  heptavalent  (type  A-G)  equine  botulinum  immune  globulin  (BIG)  containing  purified  F(ab)2  by  the  United  States  army  (Middlebrook  &  Brown,  1995).

5.3  Dermal

Neither  the  spores  nor  the  neurotoxins  are  able  to  penetrate  intact  skin.  However  damaged  skin  may  be  affected  (Slovis  &  Jones  1998)

5.4  Eye

No  data  available.

5.5  Parenteral

Wound  botulism

The  first  case  of  wound  botulism  was  published  in  1951.  The  case  occurred  in  1943  and  involved  an  adolescent  girl  who  had  sustained  an  open  fracture  of  her  left  leg  and  right  ankle  following  a  fall  from  a  building  (Mechem  &  Walter,  1994).  At  the  time  of  that  review,  a  total  of  40  cases  had  been  reported  in  the  English-language  literature.

Inadvertent  botulism

Several  cases  have  been  reported  following  intramuscular  administration  of  the  toxin  for  therapeutic  purposes  (Cherington,  1998;  Bhatia  et  al  1999).

5.6  Others

No  information  available.

6  KINETICS

6.1  Absorption  by  route  of  exposure

No  data  available

6.2  Distribution  by  routes  of  exposure

Botulinum  toxins  are  absorbed  from  the  intestinal  tract  or  the  infected  wound  site  and  are  carried  via  the  lymphatic  system,  and  from  the  intestinal  tract  by  the  bloodstream  to  the  neuromuscular  endings.  Toxin  types  differ  in  their  affinity  for  nerve  tissue,  with  type  A  having  the  greatest  affinity  (Midura,  1996).  The  toxin  must  enter  the  nerve  ending  to  exert  its  effect.  Binding  of  toxin  to  both  peripheral  and  central  nerves  is  selective  and  saturable.  Pharmacologic  and  morphologic  data  suggest  that  internalisation  is  via  a  receptor-mediated  endocytotic/lysosomal  vesicle  pathway.  The  process  is  independent  of  Ca++  concentration,  is  partially  dependent  on  nerve  stimulation,  and  is  energy  dependent  (Brin,  1997).

6.3  Biological  half-life  by  routes  of  exposure

No  data  available.

6.4  Metabolism

No  data  available.

6.5  Elimination  and  excretion

No  data  available.

7  TOXINOLOGY

7.1  Mode  of  action

Botulinum  neurotoxin  reaches  nerve  terminals  at  the  neuromuscular  junction,  where  it  binds  to  the  neuronal  membrane,  moves  into  the  cytoplasm  of  the  axon  terminal,  and  acts  to  block  excitatory  synaptic  transmission,  leading  to  flaccid  paralysis  (Halpern  &  Neale,  1995).  There  are  three  steps  involved  in  toxin  mediated  paralysis:  1)  internalisation  2)  disulphide  reduction  and  translocation  3)  inhibition  of  the  neurotransmitter  release  (Brin,  1997).  The  toxin  must  enter  the  nerve  ending  to  exert  its  effect.  Binding  of  toxin  to  both  peripheral  and  central  nerves  is  selective  and  saturable.  The  C-terminal  half  of  the  heavy  chain  determines  cholinergic  specificity  and  is  responsible  for  binding,  while  the  light  chain  is  the  intracellular  toxic  moiety.  If  the  disulphide  bond  that  links  the  two  chains  is  broken  before  the  toxin  is  internalised  by  the  cell,  the  light  chain  cannot  enter  and  there  is  virtually  complete  loss  of  toxicity  (Brin,  1997).

The  toxin  blocks  the  release  of  acetylcholine  but  not  its  synthesis  or  storage.  Botulinum  toxin  is  a  zinc  endopeptidase  specific  for  protein  components  of  the  neuroexocytosis  apparatus.  It  cleaves  synaptobrevin,  a  membrane  protein  of  synaptic  vesicles.  The  types  A,  C  and  E  act  on  proteins  of  the  presynaptic  membrane.  Types  A  and  E  cleave  SNAP-25  while  serotype  C  cleaves  syntaxin  (Schiavo  et  al,  1995;  Montecucco  et  al,  1996).

7.2  Toxicity

7.2.1  Human  data

7.2.1.1  Adults

Comprehensive  reviews  of  the  epidemiology,  clinical  features  and  management  principles  have  been  published  in  recent  years  (Hauschild,  1992;  Hatheway,  1995;  Cherington,  1998;  Shapiro  et  al,  1998;  CDC,  1998).

Foodborne  botulism

New  food  items  were  involved  in  outbreaks  like  home-made  sauce,  baked  potatoes  sealed  in  aluminium  foil,  cheese  sauce,  sautéed  onions  held  under  a  layer  of  butter,  garlic  in  oil,  and  traditionally  prepared  salted  or  fermented  fish.  The  use  of  modern  plastic  containers  introduced  a  new  risk  factor  in  the  ingestion  of  traditional  food  in  the  arctic  regions  (Hauschild,  1992;  Proulx  et  al,  1997).

A  recent  comparison  of  the  severity  of  botulism  by  toxin  type  found  that  endotracheal  intubation  was  required  for  67  %  of  type  A  patients,  52  %  of  type  B,  and  39  %  of  type  E  (Woodruff  et  al,  1992).  Severity  scores  for  classification  of  botulism  have  been  proposed  (Roblot  et  al,  1994).

Wound  botulism

This  has  also  been  reviewed  from  the  published  literature  and  from  a  cluster  of  cases  related  to  the  use  of  black  tar  heroin  (Burningham  et  al,  1994;  Crawford,  1994;  Maselli  et  al,  1997;  Anderson  et  al,  1997).

Adult  infectious  botulism

This  has  also  been  described  with  greater  frequency  in  recent  years  (Hatheway,  1995;  Shapiro  et  al,  1998;  Cherington,  1998).  It  is  generally  associated  with  abdominal  surgery,  gastro-intestinal  diseases  or  asymptomatic  exposure  to  contaminated  food.  It  may  be  hypothesised  that  the  use  of  anti  H2  histamine  medication  in  these  patients  may  favour  the  intestinal  colonization  by  C.  botulinum  since  the  toxin  complex  is  stable  under  acidic  conditions  but  dissociates  under  slightly  alkaline  conditions.

7.2.1.2  Children

Infant  botulism  has  also  been  the  subject  of  comprehensive  review  (Midura,  1996;  Glatman-Freedman,  1996;  Pickett  et  al,  1976;  Long,  1984;  Arnon,  1992;  Wiggington  &  Thill,  1983).  The  ingestion  of  honey  has  been  implicated  in  many  cases  but  the  source  of  contamination  is  frequently  unknown.  It  occurs  among  children  less  than  one  year  of  age  and  mostly  in  the  first  six  months  of  life.  It  has  a  wide  spectrum  of  severity.  Some  infants  manifest  with  only  mild  symptoms  and  may  go  unrecognised  while  other  cases  present  as  sudden  infant  death  syndrome.  Hospitalisation  averages  approximately  five  weeks,  but  may  last  up  to  six  months.  Infant  botulism  has  been  reported  from  countries  all  over  the  world  except  Africa.  Most  cases  were  reported  in  the  United  States.  The  toxin  types  involved  in  these  cases  were  A  and  B  in  approximately  the  same  proportion.

7.2.2  Relevant  animal  data

The  parenteral  median  LD50  of  botulinum  toxin  in  monkeys  and  mice  is  0.4ng/kg  (Gill  1982).

Botulism  also  occurs  in  animals.  The  clinical  features  are  essentially  the  same  as  in  humans  The  toxin  involved  in  these  cases  was  either  C  or  D  (Hatheway,  1995).  A  detailed  review  of  the  subject  has  been  published  (Smith  &  Sugiyama,  1988).

Animal  models  were  used  to  evaluate  the  efficacy  of  the  antitoxins  (Middlebrook  &  Brown,  1995).  Guinea  pigs  were  given  20  IU  human  botulinum  immune  globulin  per  kilogram  either  4  hours  before  or  4  to  8  hours  after  an  oral  challenge  of  type  A  toxin,  and  all  survived  with  no  clinical  signs.

Guinea  pigs  treated  with  1  IU/kg  trivalent  botulism  antitoxin  were  completely  protected  from  subcutaneous  toxin  challenge,  although  protection  decreased  when  antibody  was  given  post  challenge.

Supportive  care  improves  the  efficacy  of  botulinum  antibody

therapy  in  monkeys.

Infant  botulism

Using  a  mouse  model  system  of  intestinal  colonization  it  was  demonstrated  that  the  intestinal  microflora  of  adult  animals  ordinarily  prevents  colonisation  of  the  intestines  by  C.  botulinum  (Moberg  &  Sugiyama,  1979).  The  infective  dose  of  spores  for  infant  mice  was  much  smaller  than  that  of  their  antibiotic-treated  adult  counterparts;  the  50  %  infective  dose  for  normal  infant  mice  was  only  700  spores  (Midura,  1996).  In  one  experiment  10  spores  were  sufficient  to  infect  an  infant  mouse  (Sugiyama  &  Mills,  1978).

7.2.3  Relevant  in  vitro  data

Detailed  reviews  of  the  chemistry,  pharmacology,  toxicity,  immunology  and  mechanism  of  action  of  botulinum  neurotoxins  have  been  published  in  recent  years  (Halpern  &  Neale,  1995;  Middlebrook  &  Brown,  1995;  Schiavo  et  al,  1995;  Montecucco  et  al,  1996;  Brin,  1997;  Coffield  et  al,  1997).  The  nucleotide  sequence  for  all  seven  toxin  types  has  been  elucidated  (Shapiro  et  al,  1998).

7.3  Carcinogenicity

No  data  available.

7.4  Teratogenicity

There  is  no  evidence  to  date  that  the  fetus  is  at  risk  of  neonatal  botulism  when  the  mother  is  affected  by  botulism  (Cherington,  1998).  There  are  a  few  case  reports  in  the  literature  where  the  mother  acquired  botulism  during  pregnancy.  In  no  case  there  was  there  evidence  of  transport  of  the  toxin  across  the  placental  barrier.

7.5  Mutagenicity

No  data  available.

7.6  Interactions

Aminoglycoside  antibiotics  potentiate  the  neuromuscular  blockade  induced  by  botulinum  toxins  both  in  the  human  experience  of  infant  botulism  and  the  mouse  model  (Wang,  1984).  Cathartic  agents  containing  magnesium  should  be  avoided  because  of  the  theoretical  concern  that  increased  magnesium  levels  may  enhance  the  action  of  botulinum  toxin  (Shapiro  et  al,  1998).

8  TOXICOLOGICAL  ANALYSES  AND  BIOMEDICAL  INVESTIGATIONS

8.1  Material  sampling  plan

8.1.1  Sampling  and  specimen  collection

Specimens  of  serum,  faeces,  vomitus  and  gastric  contents,  together  with  implicated  foods  should  be  collected  for  testing  for  toxin  and  the  presence  of  C.  botulinum  (Shapiro  et  al,  1998).

In  wound  botulism  wound  exudate,  debrided  tissue,  or  a  swab  sample  should  be  obtained  for  anaerobic  culture.  Serum  should  also  be  collected  for  serum  toxin  assay  and  a  stool  specimen  should  be  collected  to  exclude  foodborne  botulism.  In  infant  botulism,  stools  should  be  collected  for  culture  and  toxin  identification.

Serum  should  be  collected  before  antitoxin  is  given,  otherwise  there  may  be  a  false  negative  result.  If  possible  at  least  3ml  of  serum  should  be  collected,  although  as  little  as  0.5ml  may  be  sufficient.  A  larger  volume,  ideally  10-15ml,  will  allow  specific  identification  of  the  botulinum  toxin  involved  and  repeat  testing  if  necessary  (CDC,  1998)

8.1.1.1  Toxicological  analyses

The  mouse  innoculation  test  is  still  the  most  reliable  method.  The  type  of  toxin,  particularly  A,  B,  and  E  can  be  detected  by  injecting  the  specific  antitoxin  in  combination  with  the  patient’s  serum  into  the  mouse  (Griffin  et  al,  1997).

8.1.1.2  Biomedical  analyses

The  differential  diagnosis  of  botulism  with  other  neurological  diseases  may  require  rapid  repetitive  electromyography,  lumbar  puncture,  edrophonium  chloride  testing,  magnetic  resonance  imaging  or  computed  tomography  of  the  brain  (Shapiro  et  al,  1998;  Cherington,  1998).

8.1.1.3  Arterial  blood  gas  analysis

8.1.1.4  Haematological  analyses

8.1.1.5  Other  (unspecified)  analyses

8.1.2  Storage  of  laboratory  samples  and  specimens

8.1.2.1  Toxicological  analyses

All  specimens  except  those  from  wounds  should  be  refrigerated,  preferably  not  frozen,  and  examined  as  soon  as  possible.  Wound  specimens  should  be  placed  in  anaerobic  transport  devices  and  sent  to  the  laboratory  without  refrigeration  (CDC,  1998).

Food  should  be  left  in  its  original  container  if  possible  or  placed  in  a  labelled,  unbreakable,  sterile  container.

8.1.2.2  Biomedical  analyses

8.1.2.3  Arterial  blood  gas  analysis

8.1.2.4  Haematological  analyses

8.1.2.5  Other  (unspecified)  analyses

8.1.3  Transport  of  laboratory  samples  and  specimens

8.1.3.1  Toxicological  analyses

Samples  should  be  conveyed  to  the  laboratory  as  quickly  as  possible.  The  samples  should  be  packed  in  sterile,  leakproof  containers.  If  they  have  to  be  sent  a  long  distance  then  the  samples  should  be  placed  in  insulated  shipping  containers  with  refrigerant.  If  a  delay  of  several  days  is  likely  then  serum  and  stool  samples  should  be  frozen  and  packed  in  dry  ice.  Packaging  should  be  adequately  labelled  to  indicate  that  the  contents  are  a  biological  hazard  (CDC,  1998).

8.1.3.2  Biomedical  analyses

8.1.3.3  Arterial  blood  gas  analysis

8.1.3.4  Haematological  analyses

8.1.3.5  Other  (unspecified)  analyses

8.2  Toxicological  analyses  and  their  interpretation

8.2.1  Tests  on  toxic  ingredient(s)  of  material

8.2.1.1  Simple  Qualitative  Test(s)

8.2.1.2  Advanced  Qualitative  Confirmation  Test(s)

8.2.1.3  Simple  Quantitative  Method(s)

8.2.1.4  Advanced  Quantitative  Method(s)

8.2.2  Tests  for  biological  specimens

8.2.2.1  Simple  Qualitative  Test(s)

8.2.2.2  Advanced  Qualitative  Confirmation  Test(s)

8.2.2.3  Simple  Quantitative  Method(s)

8.2.2.4  Advanced  Quantitative  Method(s)

8.2.2.5  Other  Dedicated  Method(s)

8.2.3  Interpretation  of  toxicological  analyses

8.3  Biomedical  investigations  and  their  interpretation

8.3.1  Biochemical  analysis

8.3.1.1  Blood,  plasma  or  serum

8.3.1.2  Urine

8.3.1.3  Other  fluids

CSF  is  normally  clear,  although  a  slightly  elevated  protein  level  is  sometimes  seen  (Hughes  et  al,  1981).

8.3.2  Arterial  blood  gas  analyses

8.3.3  Haematological  analyses

8.3.4  Interpretation  of  biomedical  investigations

8.4  Other  biomedical  (diagnostic)  investigations  and  their  interpretation

Electromyography,  including  single  fibre  electromyography  (SFEMG)  may  be  useful  in  differential  diagnostics.

8.5  Overall  interpretation  of  all  toxicological  analyses  and  toxicological  investigations

8.6  References

9  CLINICAL  EFFECTS

9.1  Acute  poisoning

9.1.1  Ingestion

Foodborne  botulism

The  initial  symptoms  may  occur  18  to  36  hours  post  ingestion.  They  may  be  gastro-intestinal  especially  in  type  E  and  include  nausea,  vomiting,  abdominal  cramps  or  diarrhoea.  Constipation  will  predominate  after  the  onset  of  neurological  symptoms.  The  initial  symptoms  are  dry  mouth,  blurring  of  vision  and  diplopia.  These  may  be  followed  by  ptosis,  ophthalmoplegia,  dysarthria,  and  dysphagia.  These  abnormalities  of  the  cranial  nerve  are  followed  by  a  symmetrical  descending  pattern  of  weakness  and  paralysis.  After  the  cranial  nerves,  the  toxin  affects  the  upper  extremities,  the  respiratory  muscles  and,  finally  the  lower  extremities.  If  patients  show  signs  of  progression,  they  should  be  closely  monitored  for  respiratory  difficulties.

In  severe  cases,  respiratory  muscle  paralysis  may  lead  to  ventilatory  failure  and  death  unless  supportive  care  is  provided  (Shapiro  et  al,  1998).  Ventilatory  support  may  be  required  for  long  periods  of  time  in  severe  cases  (2  to  8  weeks).  This  increases  the  risk  of  medical  complications.  The  recovery  of  autonomic  function  takes  longer  than  that  of  neuromuscular  transmission.  Fatality  rates  are  higher  for  older  patients  (greater  than  60  years)  and  those  who  were  index  patients  (the  first  or  only  patient  in  an  outbreak),  but  antitoxin  is  effective  in  preventing  progression  of  disease  and  in  shortening  the  duration  of  ventilatory  failure  (Tacket,  1984).

Infant  botulism

Infant  botulism  occurs  in  children  of  less  than  one  year  of  age  and  mostly  during  the  first  6  months  of  life.  The  clinical  symptoms  vary  greatly  from  case  to  case.  Constipation  is  frequently  the  first  symptom,  defined  as  3  or  more  days  without  defecation.  Progressive  weakness  and  poor  feeding  follow  after  a  few  weeks.  The  weakness  is  symmetrical  and  descending  as  in  foodborne  botulism.  It  evolves  over  hours  to  several  days.  Other  symptoms  include  lethargy,  difficulty  in  sucking  and  swallowing,  weak  cry,  hypotonia,  pooled  oral  secretions  and  loss  of  head  control.

Neurologic  symptoms  may  include  ptosis,  ophthalmoplegia,  weak  gag  reflex,  dilated  and  sluggish  pupils,  dry  mouth  and  neurogenic  bladder.

The  severity  of  the  clinical  picture  varies  from  a  mild  intoxication  to  a  fatal  illness.  However,  prognosis  is  good  with  proper  supportive  treatment.

Adult  infectious  botulism

The  clinical  features  of  adult  infectious  botulism  are  similar  to  those  of  foodborne  botulism  except  for  the  initial  gastrointestinal  symptomatology.  The  interval  between  bowel  surgery  or  food  exposure  and  the  onset  of  clinical  features  may  be  one  or  more  months.  The  clinical  severity  in  reported  cases  has  been  quite  variable.

9.1.2  Inhalation

Studies  in  monkeys  indicate  that,  if  aerosolised,  botulinum  toxin  also  can  be  absorbed  through  the  lung  (Shapiro  et  al,  1998).

9.1.3  Skin  exposure

Neither  C.  botulinum  spores  nor  its  neurotoxins  can  be  absorbed  through  intact  skin,  however  damaged  skin  may  be  affected  (Slovis  &  Jones  1998).

9.1.4  Eye  contact

No  data  available.

9.1.5  Parenteral  exposure

Wound  botulism

Out  of  40  published  cases  in  the  literature  (Mechem  &  Walter,  1994)  78  %  had  a  clear  history  of  wounds,  including  abrasions,  avulsions,  lacerations,  puncture  wounds  and  abscesses.  In  other  patients,  the  site  of  inoculation  was  obscure.

9.1.6  Other

9.2  CHRONIC  POISONING

9.2.1  Ingestion

Strictly  speaking  there  is  no  such  thing  as  chronic  poisoning  by  botulism.  In  the  cases  of  adult  infectious  botulism  and  infant  botulism,  the  clinical  picture  may  last  several  days  or  weeks.  However,  it  is  probably  caused  by  a  single  exposure.

9.2.2  Inhalation

No  data  available.

9.2.3  Skin  exposure

No  data  available.

9.2.4  Eye  contact

No  data  available.

9.2.5  Parenteral  exposure

No  data  available.

9.2.6  Other

9.3  Course,  prognosis,  cause  of  death

Foodborne  botulism

The  symmetrical  descending  paralysis,  when  it  occurs,  usually  appears  18  to  36  hours  after  exposure  and  generally  lasts  for  2  to  8  weeks.  However,  in  severe  cases,  ventilatory  support  may  be  required  for  up  to  7  months  (Shapiro  et  al,  1998).

The  prognosis  is  dependent  on  the  quality  of  the  supportive  treatment.  If  adequate  ventilation  is  maintained,  the  prognosis  is  good.  If,  however,  ventilatory  support  is  required  for  a  long  period  of  time  (weeks  to  months)  risks  of  medical  complications  (respiratory  infections,  ARDS)  increase  significantly.  The  improvement  of  critical  care  in  recent  years  has  reduced  mortality  from  50%  to  9%  (Cherington,  1998).

The  cause  of  death  in  the  first  days  following  ingestion  is  respiratory  failure  due  to  a  lack  of  adequate  ventilatory  support.  In  cases  requiring  long  term  ventilatory  support,  death  is  generally  caused  by  medical  complications.

Infant  botulism

The  course  of  the  disease  is  extremely  variable.  Some  are  the  fulminant  type  and  difficult  to  differentiate  from  the  Sudden  Infant  Death  Syndrome  (Midura,  1996).  When  the  onset  of  illness  is  sufficiently  gradual  to  permit  hospitalisation,  the  prognosis  is  excellent.

Wound  botulism

The  prognosis  for  patients  with  wound  botulism  is  favourable,  assuming  adequate  ventilatory  support  is  maintained  (Mechem  &  Walter,  1994).  The  case-fatality  rate  for  wound  botulism  is  approximately  15  %  (Shapiro  et  al,  1998).

9.4  Systematic  description  of  clinical  effects

9.4.1  Cardiovascular

Autonomic  nervous  system  instability  may  induce  tachycardia  and  hypertension.  Orthostatic  hypotension  may  also  occur  (Cherington  1998,  Shapiro  et  al  1998).

9.4.2  Respiratory

Respiratory  depression  is  caused  by  respiratory  muscle  paralysis.  It  may  lead  to  ventilatory  failure  and  death.

9.4.3  Neurological

9.4.3.1  CNS

Paralysis  of  cranial  nerves  causes  blurred  vision,  diplopia,  dysphonia,  dysarthria  and  dysphagia.

9.4.3.2  Peripheral  nervous  system

Following  paralysis  of  the  cranial  nerves,  a  symmetrical  descending  paralysis  will  occur.  It  will  affect  the  upper  extremities,  then  the  respiratory  muscles,  and,  finally,  the  lower  extremities  in  a  proximal  to  distal  manner.

9.4.3.3  Autonomic  nervous  system

Botulinum  toxin  causes  a  blockade  of  the  autonomic  cholinergic  junctions  resulting  in  dry  mouth,  blurred  vision,  orthostatic  hypotension,  constipation  and  urinary  retention.

9.4.3.4  Skeletal  and  smooth  muscle

Therapeutic  use  of  botulinum  toxin  by  direct  injection  of  the  drug  produces  a  variety  of  histological  changes  (Montecucco  et  al,  1996).  However,  this  has  not  been  studied  in  cases  of  poisoning.

A  case  of  gallbladder  dysfunction  induced  by  botulin  A  toxin  has  been  described  (Schnider  P  et  al,  1993)  as  well  as  necrotising  fasciitis  as  complication  of  botulinum  toxin  treatment  (Latimer  et  al,  1998).

9.4.4  Gastrointestinal

Gastrointestinal  symptoms  may  be  observed  18  to  36  hours  after  ingestion  in  foodborne  botulism.  They  include  nausea,  vomiting,  abdominal  cramps,  and,  occasionally,  diarrhoea.  In  a  later  phase,  after  the  onset  of  neurological  symptoms  and  signs,  constipation  may  occur.  Gastric  dilatation  and  paralytic  ileus  have  been  described  (Adorjan  et  al,  1998).

Constipation  is  also  frequently  observed  in  infant  botulism.

9.4.5  Hepatic

The  liver  is  not  affected  by  botulinum  toxins.

9.4.6  Urinary

9.4.6.1  Renal

No  direct  effect.

9.4.6.2  Other

Neurogenic  bladder  may  occur  in  the  various  forms  of

botulism.

9.4.7  Endocrine  and  reproductive  systems

No  direct  effect.

9.4.8  Dermatological

No  direct  effect.

9.4.9  Eye,  ear,  nose,  throat:  local  effects

Blurred  vision,  dysphagia,  dry  mouth,  diplopia,  dysarthria,  ptosis,  extraocular  muscle  weakness,  reduced  gag  reflex,  tongue  weakness,  fixed  or  dilated  pupils,  nystagmus  may  all  be  observed  following  the  toxin  induced  blockade  of  cranial  nerves  and  autonomic  nervous  system.

9.4.10  Haematological

No  data  available.

9.4.11  Immunological

Severe  allergic  reactions  may  occur  following  administration  of  the  equine  antitoxin.

9.4.12  Metabolic

9.4.12.1  Acid  base  disturbances

Respiratory  acidosis  may  occur  if  the  ventilation  is  not

properly  supported.

9.4.12.2  Fluid  and  electrolyte  disturbances

No  data  available.

9.4.12.3  Others

No  data  available.

9.4.13  Allergic  reactions

None  with  the  botulinum  toxin  but  allergic  reactions  may  occur  with  the  administration  of  the  equine  antitoxin.

9.4.14  Other  clinical  effects

No  data  available.

9.4.15  Special  risks

Foodborne  botulism

Home-canned  and  home-preserved  food,  uncured  ham  or  sausages.  Traditional  food  made  with  fish  or  sea-mammals.

Infant  botulism

Ingestion  of  honey  has  implicated  in  some  cases.  Intestinal  colonisation  in  adults  has  been  associated  with  bowel  surgery  and  chronic  inflammatory  disease  of  the  intestine.

Inadvertent  botulism

The  therapeutic  use  of  botulinum  toxin  needs  special  caution  in  patients  with  disturbed  neuro-muscular  transmission  (myasthenia,  Lambert-Eaton  syndrome)  and  in  patients  concomitantly  treated  with  aminoglycosides  (Borodic,  1998;  Wang  et  al,  1984).

A  case  report  indicates  that  necrotising  fasciitis  can  be  a  complication  of  botulinum  toxin  injection  (Latimer  et  al,  1998).

9.5  Other

No  data  available.

9.6  Summary

10  MANAGEMENT

10.1  General  principles

Supportive  treatment,  especially  adequate  mechanical  ventilation,  is  of  prime  importance  in  the  management  of  severe  botulism.  Surgical  debridement  and  antimicrobial  treatment  are  also  required  in  wound  botulism.  Antitoxin  administration  is  the  only  specific  pharmacological  treatment  available.

10.2  Life  supportive  procedures  and  symptomatic/specific  treatment

Adequate  mechanical  ventilation  is  required  following  respiratory  muscle  paralysis  caused  by  botulinum  toxin.  This  may  be  required  for  a  period  of  weeks  or  even  months,  especially  in  infant  botulism.  Special  care  should  be  taken  in  order  to  prevent  secondary  infections.

10.3  Decontamination

Foodborne  botulism

The  efficacy  of  gastric  decontamination  in  preventing  botulism  has  not  been  studied.  Since  the  features  of  foodborne  botulism  do  not  appear  for  several  hours  it  is  unlikely  that  gastric  decontamination  would  be  useful  in  an  already  symptomatic  patient.  In  the  case  of  recent  ingestion  (<1  hour)  of  possibly  contaminated  food  emptying  the  stomach  by  induction  of  vomiting  with  syrup  of  ipecac,  or  by  gastric  lavage  could  be  considered.  Administer  activated  charcoal  and  a  cathartic  (such  as  sorbitol).  Cathartic  agents  containing  magnesium  salts  should  be  avoided  because  of  the  theoretical  concern  that  increased  magnesium  levels  may  enhance  the  action  of  botulinum  toxin  (Shapiro,  1998).

Wound  botulism

Surgical  debridement  should  be  performed.

10.4  Enhanced  elimination

There  is  no  way  to  increase  the  elimination  of  the  toxin.

10.5  Antidote/antitoxin  treatment

10.5.1  Adults

Foodborne  botulism

One  vial  (7500  international  units  of  type  A,  5500  international  units  of  type  B  and  8500  international  units  of  type  E  antitoxins)  equine  antitoxin  should  be  administered  by  infusion  (Shapiro,  1998).  Because  of  the  risk  of  an  allergic  reaction  to  the  equine  serum,  the  patient  should  be  asked  about  past  history  of  asthma,  hay  fever  or  allergic  reactions  when  in  contact  with  horses.

Epinephrine  chlorhydrate  solution  (1:1000)  1  mL  should  be  available  for  immediate  administration  if  required.

Sensitivity  test:

An  ocular  or  cutaneous  sensitivity  test  should  be  performed  prior  to  administration  of  the  equine  antitoxin.

Cutaneous  test:

0.1  mL  of  the  antitoxin  serum  diluted  1:100  in  normal  saline  is  administered  by  subcutaneous  injection.  If  there  is  a  positive  history  of  allergies,  this  dose  should  be  reduced  to  0.05  mL  of  a  1:1000  dilution  by  subcutaneous  injection.  The  interpretation  of  the  result  is  done  after  5  to  30  minutes.  It  is  considered  positive  if  a  papule  with  a  hyperemic  areola  occurs.  The  size  of  the  papule  and  of  the  hyperemic  zone  give  an  indication  of  the  level  of  sensitivity  of  the  patient  and  the  risk  of  an  adverse  effect  to  the  administration  of  the  antitoxin.

N.B.  A  negative  cutaneous  sensitivity  test  does  not  entirely  exclude  the  possibility  of  a  serum  reaction.

Except  in  young  children,  an  ocular  test  is  easier  to  perform  and  produces  less  non-specific  reactions.  A  drop  of  antitoxin  serum  diluted  to  1:10  in  a  solution  of  normal  saline  is  instilled  in  one  eye.  A  control  solution  containing  only  normal  saline  is  instilled  in  the  other  eye.  Tears  and  conjunctivitis  represent  a  positive  reaction.

Serum  reactions  to  equine  antitoxin  serums:

Anaphylactic  reaction:  Immediately  administer  0.5  mL  of  a  solution  of  epinephrine  chlorhydrate  1:1000  SC  or  IM.

Fever

This  may  occur  20  to  60  minutes  after  the  administration  of  the  antitoxin.  It  is  characterised  by  shivering,  slight  dyspnea  and  fever.

Serum  sickness

This  may  occur  up  to  2  weeks  after  the  administration  of  the  antitoxin.  The  signs  and  symptoms  are  the  following:  fever,  skin  rash,  oedema,  swelling  of  the  glands,  articular  pains.  Urticarial  reaction  may  respond  to  the  administration  of  epinephrine.  More  severe  cases  may  require  the  administration  of  cortisone.

Use  of  the  equine  antitoxin  in  a  sensitive  person.

Desensitisation  protocol:

-0.05  mL  of  a  1:20  dilution  solution  SC

-0.1  mL  of  a  1:10  dilution  solution  SC

-0.3  mL  of  a  1:10  dilution  solution  SC

-0.1  mL  of  a  non  diluted  solution

-0.2  mL  of  a  non  diluted  solution  SC

-0.5  mL  of  a  non  diluted  solution  SC

-Administration  of  the  remaining  therapeutic  doses  IM  (Canadian  Pharmacists  Association,  1999)

Wound  botulism

The  treatment  is  similar  to  foodborne  botulism.

Infant  botulism

The  use  of  equine  antitoxin  therapy  is  not  recommended  in  children  (Shapiro  et  al,  1998).  However,  the  safety  and  efficacy  of  a  human-derived  antitoxin  product  (human  botulism  immune  globulin)  is  being  investigated  in  California  (USA)  for  use  in  infants.  For  information  on  the  Infant  Botulism  Prevention  Programme  contact  the  California  Department  of  Health  Services  at  (510)  540-2646  (24  hours).

Adult  infectious  botulism

The  antitoxin  protocol  is  the  same  as  in  foodborne  poisoning.  However,  additional  doses  of  antitoxin  may  be  required.  Care  should  be  taken  since  sensitivity  to  equine  serum  may  have  been  developed  since  the  first  administration.

10.5.2  Children

The  protocol  for  the  administration  of  the  trivalent  antitoxin  is  similar  to  the  one  used  in  adults.

10.6  Management  discussion

  1. ILLUSTRATIVE CASES

11.1  Case  reports  from  literature

Wound  botulism

A  27  year  old  heroin  user  was  admitted  with  a  2  day  history  of  muscle  weakness.  On  examination  he  was  afebrile  and  fully  responsive  but  unable  to  keep  his  head  upright.  He  deteriorated  over  the  next  few  days,  developing  symmetrical  flaccid  paresis  of  the  neck  muscles,  dysphagia,  dysarthria,  dry  mouth,  eyelid  ptosis,  mydriasis,  diplopia,  and  urinary  retention.  He  was  unable  to  sit  unsupported  and  had  proximal  paresis  of  all  limbs  with  preserved  deep  tendon  reflexes.

This  patient  usually  administered  heroin  by  subcutaneous  or  intramuscular  injection  and  was  noted  to  have  several  skin  wounds.  Wound  botulism  was  suspected  and  he  was  treated  with  an  intravenous  dose  of  500mL  of  trivalent  equine  botulism  antitoxin  (Botulism  Antitoxin  Behring,  Chiron  Behring,  Germany)  followed  by  250ml  six  hours  later.  He  was  also  given  intravenous  benzylpenicillin  20  megaunits  daily,  and  surgical  wound  debridement  was  carried  out.  He  developed  respiratory  failure  and  had  to  be  mechanically  ventilated  for  16  days.

Electrophysiological  investigations  on  day  26  revealed  low  compound  muscle  action  potentials  in  the  right  arm  and  leg.  Standard  needle  electromyography  of  the  affected  muscles  showed  brief  low-amplitude  irregular  potentials.  The  diagnosis  of  wound  botulism  was  confirmed  in  a  mouse  bioassay  with  serum  drawn  on  day  3,  just  before  administration  of  antitoxin  (Jensenius  et  al,  2000).

Foodborne  botulism

Six  cases  of  botulism  were  described  in  Hungary.  The  first  incident  involved  five  members  of  the  same  family.  The  illness  was  moderately  severe  in  three  patients  and  mild  in  two  patients.  One  of  the  patients  had  cirrhosis  of  the  liver,  and  her  condition  became  critical  because  of  the  repeated  bleeding  from  oesophageal  varices.  A  separate  case  involved  a  patient  with  sporadic  illness.  This  patient  developed  severe  gastric  dilatation  and  paralysis  of  the  bowels  causing  ileus  at  the  start  of  the  illness.  In  both  sets  of  cases  the  diagnosis  was  confirmed  by  toxin  tests  in  addition  to  the  symptoms  and  food  history.  The  symptoms  regressed  slowly,  in  about  three  weeks,  in  all  patients.  There  were  no  deaths  (Adorjan  T  et  al,  1998).

12  ADDITIONAL  INFORMATION

12.1  Specific  preventive  measures

  1. botulinum  produces  heat-resistant  spores.  Some  strains  will  not  survive  above  80C,  but  others  can  only  be  destroyed  by  heating  above  boiling  point.  The  thermal  resistance  of  spores  increases  in  foods  with  a  higher  pH  and  a  lower  salt  content  (CDC,  1998).

The  growth  of  C.  botulinum  is  inhibited  by  high  temperature,  acidification,  dehydration,  salination,  certain  food  preservatives  e.g.  nitrite,  ascorbates,  polyphosphates,  and  competing  microorganisms  such  as  Lactobacillus  spp  (CDC,  1998).  Nitrite  and  nitrate  food  preservatives  have  their  own  inherent  problems  (WHO  working  group,  1977).

Botulinum  toxin  is  heat  labile  and  can  be  inactivated  by  heating  to  80C  (CDC,  1998).

The  prevention  of  foodborne  botulism  is  achieved  by  processing  food  in  such  a  way  as  to  kill  spores,  and/or  inhibit  bacterial  growth,  and/or  denature  preformed  toxin.  Since  many  cases  of  botulism  are  associated  with  home-preserved  food,  public  education  about  the  need  for  adequate  heating,  appropriate  storage  etc  is  important.

Since  honey  has  been  identified  as  a  food  source  of  infant  botulism  this  food  should  not  be  given  to  infants  under  the  age  of  one  year.

12.2  OTHER

13  REFERENCES

Adorjan  T;  Farkas  M;  Boros  L;  Czegledi  Z  (1998)  A  botulizmusrol.  Osszefoglalas  hat  eset  kapcsan.;  (Botulism.  Summary  based  on  six  cases)  Orvosi  Hetilap;  139  (42):  2495-500;

Anderson  MW,  Sharma  K,  Feeney  CM  (1997)  Wound  botulism  associated  with  black  tar  heroin.  Acad  Emerg  Med,  4:805-809.

Arnon  SS  (1992)  Infant  botulism,  p.  1095-1102.  In  Feigen  RD  and  Cherry  JD  (eds),  Textbook  of  pediatric  infectious  disease,  3rd  ed.  Saunders,  Philadelphia.

Bakheit  AM,  Ward  CD,  McLellan  DL  (1997)  Generalised  botulism-like  syndrome  after  intramuscular  injections  of  botulinum  toxin  type  A:  a  report  of  two  cases.  Journal  of  Neurology,  Neurosurgery  &  Psychiatry;  62(2):  198

Bhatia  KP,  Munchau  A,  Thompson  PD,  Houser  M,  Chauhan  VS,  Hutchinson  M,  Shapira  AH,  Marsden  CD  (1999)  Generalised  muscular  weakness  after  botulinum  toxin  injections  for  dystonia:  a  report  of  three  cases.  Journal  of  Neurology,  Neurosurgery  &  Psychiatry;  67(1):90-3

Borodic  G  (1998)  Myasthenic  crisis  after  botulinum  toxin.  Lancet;  352(9143):  1832

Brin  MF  (1997)  Botulinum  toxin:  chemistry,  pharmacology,  toxicity  and  immunology.  Muscle  Nerve,  Suppl  6:  S146-S168.

Burningham  MD,  Walter  FG,  Mechem  C,  Haber  J,  Ekins  BR  (1994)  Wound  botulism.  Ann  Emerg  Med,  24(6):  1184-1187.

Canadian  Pharmacists  Association  (1999)  Compendium  of  products  and  pharmaceutical  specialities  (1999).  p.  132-133.

CDC  (Centers  for  Disease  Control  and  Prevention)  (1998),  Botulism  in  the  United  States,  1899-1996.  Handbook  for  Epidemiologists,  Clinicians,  and  Laboratory  Workers,  Atlanta  GA.  Centers  for  Disease  Controls  and  Prevention.

Cherington  M  (1998)  Clinical  spectrum  of  botulism.  Muscle  Nerve,  21:  701-710.

Coffield  JA,  Bakry  N,  Zhang  RD,  Carlson  J,  Gomella  LG,  Simpson  LL  (1997)  In  vitro  characterization  of  botulinum  toxin  types  A,  C  and  D  action  on  human  tissues:  combined  electrophysiologic,  pharmacological  and  molecular  biologic  approaches.  J  Pharmacol  Exp  Ther,  280:  1489-1498.

Ferrari  ND,  Weisse  ME  (1995)  Botulism.  Adv  Pediatr  Infect  Dis,  10:  81-91.

Gill  DM  (1982)  Bacterial  toxins:  a  table  of  lethal  amounts.  Microbiol  Rev;  46:  86-94

Glatman-Freedman  A  (1996)  Infant  botulism.  Pediatric  Rev,  17(5):  185-186.

Griffin  PM,  Hatheway  CL,  Rosenbaum  RB,  Sokolow  R  (1997)  Endogenous  antibody  production  to  botulinum  toxin  in  an  adult  with  intestinal  colonization  botulism  and  underlying  Crohn’s  Disease.  J  Infect  Dis,  175:  633-637.

Halpern  JL,  Neale  EA  (1995)  Neurospecific  binding,  internalization,  and  retrograde  axonal  transport.  Curr  Top  Microbiol  Immunol,  195:  221-241.

Hatheway  CL  (1995)  Botulism:  The  present  status  of  the  disease.  Curr  Top  Microbiol  Immunol,  195:  55-75.

Hatheway  CL,  Snyder  JD,  Seals  JE,  Edell  TA,  Lewis  GE  Jr.  (1984)  Antitoxin  levels  in  botulism  patients  treated  with  trivalent  equine  botulism  antitoxin  to  toxin  types  A,  B,  and  E.  J  Inf  Diseases,  150(3):  407-412.

Hauschild  AHW  (1992)  Epidemiology  of  human  foodborne  botulism.  In.  Hauschild  AHW,  Dodds  KL  (eds)  Clostridium  botulinum:  ecology  and  control  in  foods.  Dekker,  New  York.

Hauschild  AHW,  Gauvreau  L  (1985)  Food-borne  botulism  in  Canada,  1971-84.  Can  Med  Assoc  J.  133:1141-1146.

Hibbs  RG,  Weber  JT,  Corwin  A,  Allos  BM,  El  Rehim  MSA,  El  Sharkawy  S,  Sarn  JE,  McKee  KT  Jr  (1996)  Experience  with  the  use  of  an  investigational  F(ab’)2  heptavalent  botulism  immune  globulin  of  equine  origin  during  an  outbreak  of  type  E  botulism  in  Egypt.  Clin  Infect  Dis,  23:  337-340.

Hughes  JM,  Blumenthal  JR,  Merson  MH,  Lombard  GL,  Dowell  VR,  Gangarosa  EJ  (1981).  Clinical  features  of  types  A  and  B  food-borne  botulism.  Annals  of  Internal  Medicine;  95(4):  442-5

Hurst  DL,  Marsh  WW  (1993)  Early  severe  infantile  botulism.  J  Pediatr,  122:  909-911.

Jensenius  M,  Løzstad  RZ,  Dhaenens  G,  Rørvik  LM  (2000)  A  heroin  user  with  a  wobbly  head.  Lancet;  365(9236):  1160

Kozaki  S,  Kamata  Y,  Nishiki  TI,  Kakinuma  H,  Maruyama  H,  Takahashi  H,  Karasawa  T,  Yamakawa  K,  Nakamura  S  (1998)  Characterization  of  clostridium  botulinum  type  B  neurotoxin  associated  with  infant  botulism  in  Japan.  Infect  Immun,  Oct:  4811-4816.

Latimer  PR,  Hodgkins  PR,  Vakalis  AN,  Butler  RE,  Evans  AR,  Zaki  GA,  Quelle  (1998)  Necrotising  fasciitis  as  a  complication  of  botulinum  toxin  injection.  Eye;  12  (Pt  1):  51-3

Lecour  H,  Ramos  MH,  Almeida  B,  Barbosa  R  (1988)  Food-borne  botulism  –  a  review  of  13  outbreaks.  Arch  Intern  Med,  148:  578-580.

Long  SS  (1984)  Botulism  in  infancy.  Pediatr  Infect  Dis  J,  3:  266-271.

Long  SS  (1985)  Epidemiologic  study  of  infant  botulism  in  Pennsylvania:  report  of  the  infant  botulism  study  group.  Pediatrics,  75(5):  928-934.

MacDonald  KL,  Cohen  ML,  Blake  PA  (1986)  The  changing  epidemiology  of  adult  botulism  in  the  United  States.  Am  J  Epidemiol,  124(5):  7949.

Maselli  RA,  Ellis  W,  Mandler  RN,  Sheikh  F,  Senton  G,  Knox  S,  Salari-Namin  H,  Agius  M,  Wollmann  RL,  Richman  DP  (1997)  Cluster  of  wound  botulism  in  California:  clinical,  electrophysiologic,  and  pathologic  study.  Muscle  Nerve,  20:  1284-1295.

Mechem  CC  &  Walter  FG  (1994)  Wound  botulism.  Vet  Human  Toxicol,  36(3):  233-237.

Middlebrook  JL,  Brown  JE  (1995)  Immunodiagnosis  and  immunotherapy  of  tetanus  and  botulinum  neurotoxins.  Curr  Top  Microbiol  Immunol,  195:  89-122.

Midura  TF  (1996)  Update:  infant  botulism.  Clin  Microbiol  Rev,  9(2):  119-125.

Moberg  LJ,  Sugiyama  H  (1979)  Microbial  ecologic  basis  of  infant  botulism  as  studied  with  germ-free  mice.  Infect  Immun,  25:  653-657.

Montecucco  C,  Schiavo  G,  Tugnoli  V,  de  Grandis  D  (1996)  Botulinum  neurotoxins:  mechanism  of  action  and  therapeutic  applications.  Mol  Med  Today,  2(10):  418-424.

Munchau  A,  Bhatia  KP  (2000)  Uses  of  botulinum  toxin  injection  in  medicine  today  Brit  Med  J,  320:  161-165

Pickett  J,  Berg  B,  Chaplin  E,  Brunstetter-Shafer  M  (1976)  Syndrome  of  Clostridium  botulism  in  infancy:  clinical  and  electrophysiologic  study.  N  Engl  J  Med,  295:770-772.

Prevot  AR  (1953)  Rapport  d’introduction  du  Président  du  Sous-Comité  Clostridium  pour  l’unification  de  la  nomenclature  des  types  toxigeniques  de  C.  Botulinum.  Int  Bull  Bacteriol  Nomenclature,  3:120-123

Proulx  JF,  Milor-Roy  V,  Austin  J  (1997)  Quatre  éclosions  de  botulisme  dans  la  région  de  la  Baie  d’Ungava,  au  Nunavik,  Québec.  Relevé  des  maladies  transmissibles  au  Canada,  23-4:  30-32.

Roblot  P,  Roblot  F,  Fauchère  JL,  Devilleger  A,  Maréchaud  R,  Breux  JP,  Grollier  G,  Becq-Giraudon  B  (1994)  Retrospective  study  of  108  cases  of  botulism  in  Poitiers,  France.  J  Med  Microbiol,  40:  379-384.

Schiavo  G,  Rossetto  O,  Tonello  F,  Montecucco  C  (1995)  Intracellular  targets  and  metalloprotease  activity  of  tetanus  and  botulism  neurotoxins.  Curr  Top  Microbiol  Immunol,  195:  257-274.

Schnider  P,  Brichta  A,  Schmied  M,  Auff  E  (1993)  Gallbladder  dysfunction  induced  by  botulinum  A  toxin.  Lancet,  342(8874):811-2

Shapiro  RL,  Hatheway  C,  Swerdlow  DL  (1998)  Botulism  in  the  United  States:  a  clinical  and  epidemiologic  review.  Ann  Intern  Med,  129(3):  221-228.

Shapiro  RL,  Hatheway  C,  Becher  J,  Swerdlow  DL  (1997)  Botulism  surveillance  and  emergency  response.  JAMA,  278(5):  433-435.

Slovis  CM,  Jones  ID.  Botulism  and  food  poisoning  (1998)  In  Clinical  management  of  poisoning  and  drug  overdose.  Eds  Haddon,  Shannon  and  Winchester.  3rd  ed.  p399-406,  Saunders  and  Co,  Philadelphia.

Smith  LDS,  Sugiyama  H  (1988)  Botulism:  the  organism,  its  toxins,  the  disease,  2nd  ed.  Thomas,  Springfield.

Steffen  R,  Melling  J,  Woodall  JP,  Rollin  PE,  Lang  RH,  Lüthy  R  &  Waldvogel  A  (1997)  Preparation  for  emergency  relief  after  biological  warfare.  J  Infect,  34:127-132.

Sugiyama  H,  Mills  DC  (1978)  Intraintestinal  toxin  in  infant  mice  challenged  intragastrically  with  Clostridium  botulinum  spores.  Infect  Immun,  21:59-63.

Tacket  CO,  Shandera  WX,  Mann  JM,  Hargrett  NT,  Blake  PA  (1984)  Equine  antitoxin  use  and  other  factors  that  predict  outcome  in  type  A  foodborne  botulism.  American  Journal  of  Medicine.  76(5):794-8

Townes  JM,  Cieslak  PR,  Hatheway  CL,  Solomon  HM,  Holloway  JT,  Baker  MP,  Keller  CF,  McCroskey  LM,  Griffin  PM  (1996)  An  outbreak  of  type  A  botulism  associated  with  a  commercial  cheese  sauce.  Ann  Intern  Med,  125(7):  558-563.

Wang  YC,  Burr  DH,  Korthals  GJ,  Sugiyama  H  (1984)  Acute  toxicity  of  aminoglycoside  antibiotics  as  an  aid  in  detecting  botulism.  Applied  &  Environmental  Microbiology.  48(5):951-5

Wigginton  JM,  Thill  P  (1983)  Infant  botulism.  Clin  Pediatr,  32:669-674.

WHO  Working  Group  (1977)  Nitrates,  nitrites  and  N-nitroso  compounds  Environmental  Health  Criteria;  5;  1-107

Woodruff  BA,  Griffin  PM,  McCroskey  LM,  Smart  JF,  Wainwright  RB,  Bryant  RG,  et  al.  (1992)  Clinical  and  laboratory  comparison  of  botulism  from  toxin  types  A,  B,  and  E  in  the  United  States,  1975-1988.  J  Infect  Dis,  166:1281-1286.

Ying  S,  Shuyan  C  (1986)  Botulism  in  China.  Rev  Inf  Dis,  8(6):984-990.

14  AUTHOR(S),  REVIEWER(S)  DATA  (INCLUDING  EACH

UPDATING),  COMPLETE  ADDRESSES

Author:Albert  J  Nantel,  Scientific  Adviser,  Centre  de  Toxicologie  du  Québec
August,  1999
Reviewer:Janusz  Szajewski,  MD
Warsaw  Poisons  Centre

Reviewed  at  INTOX  12,  Erfurt,  Germany,  November  2000.

Reviewers:  M.  Balali-Mood,  B.  Groszek,  W.  Temple,  N.  Langford

Edited  by  J.Tempowski  (IPCS),  February  2002  ([email protected])

Codeine

1.  NAME
    1.1  Substance
    1.2  Group
    1.3  Synonyms
    1.4  Identification  numbers
            1.4.1  CAS  number
            1.4.2  Other  numbers
    1.5  Brand  names,  Trade  names
    1.6  Manufacturers,  Importers
    1.7  Presentation,  Formulation
2.  SUMMARY
    2.1  Main  risks  and  target  organs
    2.2  Summary  of  clinical  effects
    2.3  Diagnosis
    2.4  First  aid  measures  and  management  principles
3.  PHYSICO-CHEMICAL  PROPERTIES
    3.1  Origin  of  the  substance
    3.2  Chemical  structure
    3.3  Physical  Properties
            3.3.1  Properties  of  the  substance
                3.3.1.1  Colour
                3.3.1.2  State/Form
                3.3.1.3  Description
            3.3.2  Properties  of  the  locally  available  formulation
    3.4  Other  characteristics
            3.4.1  Shelf-life  of  the  substance
            3.4.2  Shelf-life  of  the  locally  available  formulation
            3.4.3  Storage  conditions
            3.4.4  Bioavailability
            3.4.5  Specific  properties  and  composition
4.  USES
    4.1  Indications
            4.1.1  Indications
            4.1.2  Description
    4.2  Therapeutic  dosage
            4.2.1  Adults
            4.2.2  Children
    4.3  Contraindications
5.  ROUTES  OF  ENTRY
    5.1  Oral
    5.2  Inhalation
    5.3  Dermal
    5.4  Eye
    5.5  Parenteral
    5.6  Other
6.  KINETICS
    6.1  Absorption  by  route  of  exposure
    6.2  Distribution  by  route  of  exposure
    6.3  Biological  half-life  by  route  of  exposure
    6.4  Metabolism
    6.5  Elimination  and  excretion
7.  PHARMACOLOGY  AND  TOXICOLOGY
    7.1  Mode  of  action
            7.1.1  Toxicodynamics
            7.1.2  Pharmacodynamics
    7.2  Toxicity
            7.2.1  Human  data
                7.2.1.1  Adults
                7.2.1.2  Children
            7.2.2  Relevant  animal  data
            7.2.3  Relevant  in  vitro  data
    7.3  Carcinogenicity
    7.4  Teratogenicity
    7.5  Mutagenicity
    7.6  Interactions
    7.7  Main  adverse  effects
8.  TOXICOLOGICAL  AND  BIOMEDICAL  INVESTIGATIONS
    8.1  Sample
            8.1.1  Collection
            8.1.2  Storage
            8.1.3  Transport
    8.2  Toxicological  analytical  methods
            8.2.1  Test  for  active  ingredient
            8.2.2  Test  for  biological  sample
    8.3  Other  laboratory  analyses
            8.3.1  Haemotological  investigations
            8.3.2  Biochemical  investigations
            8.3.3  Arterial  blood  gas  analysis
            8.3.4  Other  relevant  biomedical  analyses
    8.4  Interpretation
    8.5  References
9.  CLINICAL  EFFECTS
    9.1  Acute  poisoning
            9.1.1  Ingestion
            9.1.2  Inhalation
            9.1.3  Skin  exposure
            9.1.4  Eye  contact
            9.1.5  Parenteral  exposure
            9.1.6  Other
    9.2  Chronic  poisoning
            9.2.1  Ingestion
            9.2.2  Inhalation
            9.2.3  Skin  exposure
            9.2.4  Eye  contact
            9.2.5  Parenteral  exposure
            9.2.6  Other
    9.3  Course,  prognosis,  cause  of  death
    9.4  Systematic  description  of  clinical  effects
            9.4.1  Cardiovascular
            9.4.2  Respiratory
            9.4.3  Neurological
                9.4.3.1  Central  nervous  system(CNS)
                9.4.3.2  Peripheral  nervous  system
                9.4.3.3  Autonomic  nervous  system
                9.4.3.4  Skeletal  and  smooth  muscle
            9.4.4  Gastrointestinal
            9.4.5  Hepatic
            9.4.6  Urinary
                9.4.6.1  Renal
                9.4.6.2  Others
            9.4.7  Endocrine  and  reproductive  systems
            9.4.8  Dermatological
            9.4.9  Eye,  ears,  nose,  throat:  local  effects
            9  4.10  Hematological
            9.4.11  Immunological
            9.4.12  Metabolic
                9.4.12.1  Acid-base  disturbances
                9.4.12.2  Fluid  and  electrolyte  disturbances
                9.4.12.3  Others
            9.4.13  Allergic  reactions
            9.4.14  Other  clinical  effects
            9.4.15  Special  risks
    9.5  Other
10.  MANAGEMENT
    10.1  General  principles
    10.2  Relevant  laboratory  analyses
            10.2.1  Sample  collection
            10.2.2  Biomedical  analysis
            10.2.3  Toxicological  analysis
            10.2.4  Other  investigations
    10.3  Life  supportive  procedures  and  symptomatic/specific  treatment
    10.4  Decontamination
    10.5  Elimination
    10.6  Antidote  treatment
            10.6.1  Adults
            10.6.2  Children
    10.7  Management  discussion
11.  ILLUSTRATIVE  CASES
    11.1  Case  reports  from  literature
    11.2  Internally  extracted  data  on  cases
    11.3  Internal  cases
12.  ADDITIONAL  INFORMATION
    12.1  Availability  of  antidotes
    12.2  Specific  preventive  measures
    12.3  Other
13.  REFERENCES
14.  AUTHOR(S),  REVIEWER(S),  DATE(S)  (INCLUDING  UPDATES),  COMPLETE  ADDRESS(ES)

 

  1. NAME

1.1  Substance

Codeine      (USAN)

(Fleeger,  1993)

1.2  Group

ATC  classification  index

Cough  and  cold  preparations(R05)/Antitussives  excl.

combinations  with  expectorants  (R05D)/Opium  alkaloids  and

derivatives  (R05DA)

(WHO,  1992)

1.3  Synonyms

Codeinum;  codeina;  methylmorphine;  morphine  3-methylether;

morphine  monomethyl  ether.

1.4  Identification  numbers

1.4.1  CAS  number

Codeine  base  (anhydrous)                      76-57-3

Codeine  base  (monohydrate)                  6059-47-8

Codeine  hydrochloride                            1422-07-7

Codeine  phosphate  (anhydrous)            52-28-8

Codeine  phosphate  (hemihydrate)        41444-62-6

Codeine  phosphate  (sesquihydrate)    5913-76-8

Codeine  sulfate  (anhydrous)                1420-53-7

Codeine  sulfate  (trihydrate)              6854-40-6

1.4.2  Other  numbers

RTECS

Codeine  base  (anhydrous)          QD0893000

1.5  Brand  names,  Trade  names

Monocomponent  products

Actacode  (Sigma,  Australia)

Codate  (USV,  Australia)

Codinfos  (Spain)

Codelix  (Drug  Houses  Australia,  Australia)

Codicept  (Sanol,  Germany)

Codicompren  (Cascan,  Germany)

Codipertussin  (Fink,  Germany  and  Switzerland)

Codlin  (Nelson,  Australia)

Codyl  (Boehringer  Ingelheim,  Germany)

Galcodine  (Galen,  UK)

Paveral  (Desbergers,  Canada)

Perduretas  Codeina  (Medea,  Spain)

Solcodein  (Inibsa,  Spain)

Tricodein  (Zyma,  Germany;  Solco,  Switzerland)

Fosfato  de  codeina;  Dipirona  con  codeina;  Espasmo  Cibalena;

Trigésico  con  codeina

(Squibb,  Uruguay)

Other  numerous  combination  products  containing  codeine  or  its

salts  are  available.

(To  be  completed  by  each  Centre  using  local  data).

1.6  Manufacturers,  Importers

Ciba  Geigy,  Gramon,  Farmaco  Uruguayo,  Coro,  Roussel  Fisher,

and  many  others.

(To  be  completed  by  each  Centre  using  local  data).

1.7  Presentation,  Formulation

Various  formulations  are  available,  e.g.  codeine  syrup

5  mg/ml;  codeine  phosphate  syrup  5  mg/ml;  codeine  tablets  15,

30  and  60  mg;  codeine  phosphate  injection  15,  30  and  60  mg/ml

(Reynolds,  1989,  McEvoy,  1989).

(To  be  completed  by  each  Centre  using  local  data).

  1. SUMMARY

2.1  Main  risks  and  target  organs

Respiratory  depression  is  the  main  risk.    The  characteristic

triad  of  opiate  poisoning  is  coma,  pin-point  pupils  and

respiratory  depression  which  are  found  in  severe  codeine

poisoning.

Most  fatalities  occur  after  intravenous  administration  in

drug  abusers  who  have  taken  codeine  in  association  with  other

depressant  drugs  or  alcohol.

Deaths  can  also  occur  after  oral  overdosage.

2.2  Summary  of  clinical  effects

Toxic  doses  of  codeine  produce  unconsciousness,  pinpoint

pupils,    slow  and  shallow  respiration,  cyanosis,  weak  pulse,

hypotension  and  in  some  cases  pulmonary  oedema,  spasticity

and  twitching  of  the  muscles.    The  main  and  most  dangerous

effect  is  respiratory  depression.    Death  from  respiratory

failure  may  occur  within  2  to  4  hours  after  oral  dose.

Convulsions  may  occur,  especially  in  children.

Hallucinations,  trembling,  uncontrolled  muscle  movements,

mental  depression  and  skin  rash  may  be  observed.

Chronic  ingestion  or  injection  leads  to  addiction.    In  this

case  pinpoint  pupils  and  changes  in  mood  may  be    observed  (or

no  evident  signs  of  use).

The  withdrawal  syndrome  is  characterized  by  yawning,

lacrimation,  pilomotor  reactions,  severe  gastrointestinal

disturbances    with  cramps,  vomiting,  diarrhoea    or

constipation,  sweating,  fever,  chills,  increase  respiratory

rate,  insomnia,  tremor,    mydriasis  and  myalgia.

2.3  Diagnosis

Coma,  pin-point  pupils  and  respiratory  depression  is  the

typical  clinical  triad  of  opiate  poisoning.    In  codeine

poisoning,  skin  rash  with  urticaria  are  often  associated.

Urine  and  blood  should  be  collected  for  biomedical  and

toxicological  analyses.

2.4  First  aid  measures  and  management  principles

In  case  of  severe,  acute  poisoning,  establish  clear  airway,

provide  artificial  ventilation,  oxygen  and  monitor

haemodynamic  status.

In  the  fully  conscious  patient,  consider  gastric  lavage  if

patient  seen  within  one  or  two  hours  after  ingestion.

Activated  charcoal  should  be  given  afterwards.  The  use  of  a

cathartic  is  no  longer  recommended.

The  recommended  antidote  is  naloxone,  given  0.4  mg

intravenously  and  repeated  as  necessary  every  two  to  three

minutes,  until  recovery.

Intravenous  fluids,  vasopressors  and  other  supportive

measures  as  needed  in  shock.

Maintain  body  warmth.

  1. PHYSICO-CHEMICAL  PROPERTIES

3.1  Origin  of  the  substance

Codeine  is  obtained  either  naturally,  from  opium  (extracted

from  Papaver  somnifera)  or  by  methylation  of  morphine.

It  is  a  phenanthrenic  alkaloid  and  constitutes  0.5%  of  raw

opium.

3.2  Chemical  structure

Molecular  formula

C18H21NO3

Molecular  weight 

Codeine  base  (anhydrous)        299.36

Codeine  base  (monohydrate)    317.4

Structural  names

7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-ol.

(5alpha,6alpha)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-

methylmorphinan-6-ol.

3.3  Physical  Properties

3.3.1  Properties  of  the  substance

3.3.1.1  Colour

Codeine  base

Colourless  (crystals)  or  white  (powder)

3.3.1.2  State/Form

Codeine  base

Crystals  or  a  crystalline  powder

3.3.1.3  Description

Codeine  base

Odourless

Bitter  taste

Melting  point  is  154°C  to  158°C

Effloresces  slowly  in  dry  air

Affected  by  light

Soluble  1  in  120  of  water  in  15  of  boiling

water,  in  2  of  alcohol,  in  0.5  of  chloroform,

in  50  of  ether.

Soluble  in  aryl-alcohol  and  methyl  alcohol.

Very  soluble  in  dilute  acids,  slightly  soluble

in  a  excess  of  potassium  hydroxide  solution.

pH  of  more  than  9  in  a  0.5%  solution  of  codeine

in  water.  pKa  8.2  (Casarett  &  Doull,  1980).

3.3.2  Properties  of  the  locally  available  formulation

To  be  completed  by  each  Centre  using  local  data.

3.4  Other  characteristics

3.4.1  Shelf-life  of  the  substance

No  data  available.

3.4.2  Shelf-life  of  the  locally  available  formulation

Codeine  formulations  are  generally  considered  to  be

stable.

3.4.3  Storage  conditions

Store  in  airtight  containers,  protected  from  light.

3.4.4  Bioavailability

To  be  completed  by  each  Centre  using  local  data.

3.4.5  Specific  properties  and  composition

Codeine  is  commercially  available  as  water  soluble

hydrochloride,  sulfate  or  phosphate  and  is  administered

orally  in  the  form  of  linctuses  for  the  relief  of

coughs,  and  as  tablets  for  the  relief  of  pain.    Codeine

phosphate  is  also  given  parenterally  for  the  relief  of

pain.

Codeine,  usually  as  the  phosphate,  is  often

administered  by  mouth  together  with  acetylsalicylic

acid  or  paracetamol.

The  equivalence  of  the  analgesic  effects  is  120  mg  of

codeine  corresponds  to  10  mg  of  morphine.  and  30  mg  of

codeine  to  325  to  600  mg  of  aspirin  (Gilman  et  al.,

1990).

Codeine  is  less  potent  than  morphine  as  an  analgesic.

(To  be  completed  by  each  Centre  using  local  data).

  1. USES

4.1  Indications

4.1.1  Indications

Analgesic  for  relief  of  moderate  pain,  and  an

antitussive  (principal  uses).

Antidiarrhoeal.

Used  frequently  in    association  with  other  analgesics

or  antihistamines,  sedatives  and  stimulants  in  some

pharmaceutical  preparations.  (This  represents  a  higher

risk  of  poisoning  and  fatality  [Ellenhorn  &  Barceloux,

1988]).

Codeine  is  used  as  a  drug  of  abuse,  and  it  may  produce

dependence  and  withdrawal  syndromes.

4.1.2  Description

Not  relevant.

4.2  Therapeutic  dosage

4.2.1  Adults

Analgesic 

Codeine  and  its  salts  (sulfate  or  phosphate)  are

administered  in  doses  of  15  to  60  mg,  four  to  six  times

a  day.  (Note:  Orally,  a  dose  of  30  mg  of  codeine  is

equivalent  to  325  to  600  mg  of  aspirin  [Gilman  et  al.,

1990]).

The  maximum  daily  dose  for  the  relief  of  pain  is  360  mg

(Reynolds,  1993).

Antitussive 

15  mg  to  30  mg  of  codeine  phosphate  3  to  4  times  a  day

(Reynolds,  1993).    Not  more  than  120  mg/day  is

recommended.

Parenteral 

A  dose  of  120  mg  of  codeine  given  subcutaneously

produces  analgesia  equivalent  to  that  resulting  from  10

mg  of  morphine.

Doses  given  by  intramuscular  or  subcutaneous  routes  are

similar  to  those  given  orally  (Reynolds,  1993).

4.2.2  Children

Analgesic 

0.5  mg/kg  body  weight  (codeine  phosphate)  divided  into

four  to  six  doses  a  day  (Reynolds,  1993).

Antitussive 

The  dose  should  not  exceed  0.25  mg/kg/day  divided  into

three  or  four  doses.

5  to  12  years 

7.5  to  15  mg  (codeine  phosphate)  three  to  four  times  a

day  (Reynolds,  1993).

1  to  5  years 

3  mg  (codeine  phosphate)    three  to  four  times  a  day

(Reynolds,  1993).

Under  one  year 

Not  generally  recommended,  but  1  mg/kg  by  mouth  or

intramuscular  injection  as  a  single  dose  presented  a

relatively  small  risk  of  respiratory  depression  and  the

patient  should  be  observed  closely  (Reynolds,  1993).

4.3  Contraindications

Codeine  is  contraindicated  during  pregnancy.

Paediatric  and  geriatric  patients  may  be  more  susceptible  to

the  effects  of  codeine,  especially  to  respiratory  depression.

Lower  doses  may  be  required  for  this  kind  of  patient,  as  well

as  for  those  who  suffer  from  some  type  of  respiratory

insufficiency.

When  prescribing  for  infants,  prematurity  should  be  taken

into  account.  Administration  of  cough  suppressants  containing

codeine  should  be  avoided  in  children  less  than  12  months

(Reynolds,  1982).

  1. ROUTES  OF  ENTRY

5.1  Oral

This  is  the  most  common  route  of  entry.

5.2  Inhalation

No  data  available.

5.3  Dermal

No  data  available.

5.4  Eye

No  data  available.

5.5  Parenteral

Intramuscular  administration  of  the  phosphate  derivative  is

sometimes  indicated.

The  intravenous  route  may  be  used  by  drug  abusers.

5.6  Other

No  data  available.

  1. KINETICS

6.1  Absorption  by  route  of  exposure

Codeine  and  its  salts  are  well  absorbed  from  the

gastrointestinal  tract.    After  ingestion,  the  peak  plasma

level  is  attained  in  one  hour  (Reynolds,  1989).

Bioavailability  is  about  50%  (Moffat,  1986)

Codeine,  in  contrast  to  morphine,  is  two-thirds  as  effective

orally  as  parenterally,  both  as  an  analgesic  and  as  a

respiratory  depressant.  It  has  therefore  a  highly  oral-

parenteral  potency  ratio  (due  to  lower  first-pass  metabolism

in  the  liver)  (Goodman  &  Gilman,  1985).

6.2  Distribution  by  route  of  exposure

The  volume  of  distribution  is  3.5  L/kg  (Baselt  &  Cravey,

1989;  Moffat,  1986)  after  oral  administration  and  2.6  L/kg

after  intramuscular  injection  (Vivian,  1979).

Protein  binding  of  codeine  is  about  25%  in  human  serum

(Reynolds,  1989).  Moffat  (1986)  states  that  plasma  protein

binding  is  about  7  to  25%.

6.3  Biological  half-life  by  route  of  exposure

The  half-life  of  codeine  in  plasma  is  2.5  to  4  hours  (Gilman

et  al.,1985;  Reynolds,  1989).

6.4  Metabolism

Codeine  is  metabolized  mainly  in  the  liver  where  it  undergoes

0-demethylation  to  form  morphine,  N-demethylation  to  form

norcodeine  ,  and  partial  conjugation  to  form  glucuronides  and

sulphates  of  both  the  unchanged  drug  and  its  metabolites

(Moffat,  1986).

The  rate  of  metabolism  of  codeine  is  30  mg/hour  (Nomof  et

al.,  1977).

6.5  Elimination  and  excretion

Total  systemic  clearance  of  codeine  from  the  plasma  is  10  to

15  mL/min/kg  (Moffat,  1986).

Eighty  six  per  cent  of  the  drug  is  excreted  within  24  hours,

(Gilman  et  al.,  1985;  Moffat,  1986)  mainly  in  urine  as

norcodeine  and  free  and  conjugated  morphine.    Negligible

amounts  of  codeine  and  its  metabolites  are  found  in  faeces

(McEvoy,  1989).

Of  the  86%  excreted  after  an  oral  dose  40  to  70%  is  free  or

conjugated  codeine,  5  to  15%  free  or  conjugated  morphine,  10

to  20%  is  free  or  conjugated  norcodeine;  unchanged  drug

accounts  for    6  to  8%  of  the  dose  excreted  in  urine  within  24

hours  but  this  can  increase  to  10%  if  the  urinary  pH  is

decreased.  (Moffat,  1986).

After  intramuscular  administration,  15  to  20%  is  excreted

unchanged  in  acid  urine  within  24  hours  (Moffat,  1986).

Codeine  passes  into  the  breast  milk  in  very  small  amounts,

probably  insignificant,  which  is  compatible  with  breast-

feeding  (Committee  on  Drugs,  AAP,  1983),  and  small  amounts

are  excreted  in  the  bile  (Moffat,  1986).

  1. PHARMACOLOGY  AND  TOXICOLOGY

7.1  Mode  of  action

7.1.1  Toxicodynamics

Codeine  is  a  mu  receptor  agonist.  Overdose  produces  CNS

depression,  respiratory  depression,  pinpoint  pupils  and

coma,  but  to  a  lesser  degree  than  morphine.

In  overdose,  codeine  may  cause  pulmonary  oedema  within

2  or  3  hours  (Sklar  &  Timms,  1977).

7.1.2  Pharmacodynamics

Codeine  binds  with  stereospecific  receptors  at  many

sites  within  the  CNS  to  alter  processes  affecting  both

the  perception  of  pain  and  the  emotional  response  to

pain.    Precise  sites  and  mechanisms  of    action  have  not

been  fully  determined.    It  has  been  proposed  that  there

are  multiple  subtypes  of  opioid  receptors,  each

mediating  various  therapeutic  and/or  side  effects  of

opioid  drugs.    Codeine  has  a  very  low  affinity  for

opioid  receptors  and  the  analgesic  effect  of  codeine

may  be  due  to  its  conversion  to  morphine  (Gilman  et

al.,  1985).

The  actions  of  an  opioid  analgesic  may  therefore  depend

upon  its  binding  affinity  for  each  type  of  receptor  and

whether  it  acts  as  a  full  agonist  or  a  partial  agonist

or  is  inactive  at  each  type  of  receptor.    At  least  two

of  these  types  of  receptors  (mu  and  kappa)  mediate

analgesia.    Codeine    probably  produces  its  effects  via

agonist  actions  at  the  mu  receptors.

7.2  Toxicity

7.2.1  Human  data

7.2.1.1  Adults

The  adult  lethal  dose  is  0.5  to  1.0  g  (Gosselin

et  al.,  1984).    This  dose  may  cause  convulsions

and  unconsciousness,  and  death  from  respiratory

failure  may  result  within  4  hours.    Moffat

(1986)  estimated  the  minimum  lethal  adult  dose

at  800  mg.

Serum  concentrations  over  5  mg/L  were  detected

in  an  adult  who  had  self-administered  900  mg  of

codeine  intravenously;  he  regained

consciousness  only  after  3  days  when  serum

levels  reached  1.3  mg/L  (Huffman  &  Ferguson,

1975).

Drug  concentrations  in  codeine  fatalities  are

approximately  2.8  mg/L  in  blood  and  103.8  mg/L

in  urine  (Baselt  &  Cravey,  1989).

The  development  of  tolerance  increases  the

potentially  toxic  doses.    In  volunteer  studies

individuals  could  tolerate  up  to  240  mg  by

mouth,  4  times  daily  (Reynolds,  1982).

7.2.1.2  Children

Doses  over  5  mg/kg  may  cause  serious

respiratory  depression.

Children  may  display  signs  of  toxicity  at

1/20  th  of  the  minimum  lethal  dose  of  800  mg

(Moffat,  1986).

A  cough  syrup  which  contained  10  mg  of

codeine/5  mL,  produced  severe  poisoning  after

two  5  mL  doses  in  a  prematurely  born  3  month

old  baby  (Wilkes  et  al.,  1981).

7.2.2  Relevant  animal  data

Codeine 

LD50  (oral)  rat                      427  mg/kg

LD50  (intravenous)  rat          75  mg/kg

LD50  (subcutaneous)  rat      229  mg/kg

Codeine  phosphate

LD50  (oral)  rat                      266  mg/kg

LD50  (intravenous)  rat          54  mg/kg

LD50  (subcutaneous)  rat      365  mg/kg

LD50  (intramuscular)  rat    208  mg/kg

(Sax  &  Lewis,  1989)

7.2.3  Relevant  in  vitro  data

No  relevant  data  available.

7.3  Carcinogenicity

No  data  available.

7.4  Teratogenicity

Briggs  et  al.  (1986)  examined  the  results  of  five  studies

covering  the  maternal  use  of  codeine  during  the  first

trimester  of  pregnancy.  While  there  was  no  evidence  found  to

suggest  a  relationship  to  large  categories  of  major  or  minor

malformations,  possible  associations  were  found  with

respiratory  malformations,  hydrocephaly,  pyloric  stenosis,

cardiac  and  circulatory  system  defects,  cleft  lip  and  palate,

umbilical  hernia  and  inguinal  hernia,  dislocated  hip  and

other  musculoskeletal  defects.  The  association  of  codeine  and

respiratory  and  heart  malformation  was  statistically

significant.    Data  on  inguinal  hernias,  circulatory  system

defects,  cleft  lip  and  palate,  dislocated  hips  and

musculoskeletal  defects  and  alimentary  tract  defects  were

inconclusive  .    But  all  the  data  serves  as  a    clear  warning

that  indiscriminate  use  of  codeine  represents  a  risk  to  the

foetus.

7.5  Mutagenicity

No  data  available.

7.6  Interactions

Incompatible  with  bromides,  iodides  and  salts  of  heavy

metals.

Codeine  phosphate  for  injection  has  been  reported  to  be

physically  or  chemically  incompatible  with  solutions

containing  amylobarbital,  aminophylline,  ammonium  chloride,

thiazides,  sodium  bicarbonate,  pentobarbitone,  thiopentone

and  sodium  heparin  (McEvoy,  1989).

Antidiarrhoeal  opioids  given  concurrently  with  codeine  may

result  in  increased  constipation,  paralytic  ileus,  as  well  as

an  increased  risk  of  respiratory  depression  (Shee  &  Pounder,

1980).    Given  together  with  antihypertensive  drugs  codeine

may  potentiate  hypotension  and  increase  the  risk  of

orthostatic  hypotension.

Concurrent  use  with  other  analgesic  opioids  may  result  in

additive  CNS  depression,  respiratory  depression,  and

hypotensive  effects.

Atropine  or  antimuscarinic  agents  administered  with  codeine

may  produce  constipation,  ileus,  urinary  retention.

With  monoamine  oxidase  inhibitors  fatal  reactions  may  occur.

Symptoms  and  signs  include  excitation,  sweating,  hypertension

or  hypotension,  severe  respiratory  depression,  seizures,

hyperpyrexia  and  coma.

Neuromuscular  blocking  agents  may  also  increase  the

depressant  effects.

Codeine  may  antagonize  the  effects  of  metoclopramide  on

gastrointestinal  motility.

Naloxone  antagonizes  the  analgesic  effects  and  may

precipitate  withdrawal  symptoms  in  dependent  patients.    The

dosage  of  the  antagonist  should  be  carefully  titrated  when

used  to  treat  codeine  overdose  in  patients  who  are  dependent

(USP,1985).

7.7  Main  adverse  effects

In  acute  asthma  attack,  codeine  depresses  the  respiratory

centre  and  increases  airway  resistance.

Cardiac  arrhythmias  and  seizures  may  be  induced  or

exacerbated.

Codeine  abuse  or  dependency  may  produce  emotional  instability

or  suicidal  tendencies.

Codeine  may  cause  biliary  tract  spasms  in  case  of

cholelithiasis  disease  or  gallstones.

In  head  trauma  or  raised  intracranial  pressure,    the  risk  of

respiratory  depression  and  further  elevation  of  cerebrospinal

fluid  pressure  is  increased  by  codeine,  which  also  causes

sedation  and  pupillary  changes  (misleading  diagnosis  on  the

clinical  course    of  cerebral  trauma).

Codeine  may  cause  urinary  retention  in  patients  with

prostatic  hypertrophy,  obstruction,  or  urethral  strictures.

Administration  of  codeine  should  be  cautious  in  case  of  renal

function  impairment  as  codeine  is  excreted  primarily  by  the

kidneys.

Caution  is  also  advised  in  administration  to  very  young,  ill

or  debilitated  patients  who  may  be  more  sensitive  to  the

depressant  effects,  especially  on  the  respiratory  system.

  1. TOXICOLOGICAL  AND  BIOMEDICAL  INVESTIGATIONS

8.1  Sample

8.1.1  Collection

8.1.2  Storage

8.1.3  Transport

8.2  Toxicological  analytical  methods

8.2.1  Test  for  active  ingredient

8.2.2  Test  for  biological  sample

8.3  Other  laboratory  analyses

8.3.1  Haemotological  investigations

8.3.2  Biochemical  investigations

8.3.3  Arterial  blood  gas  analysis

8.3.4  Other  relevant  biomedical  analyses

8.4  Interpretation

8.5  References

  1. CLINICAL  EFFECTS

9.1  Acute  poisoning

9.1.1  Ingestion

Toxic  doses  of  codeine  will  cause  unconsciousness,

pinpoint  pupils,  slow  shallow  respiration,  cyanosis,

hypotension,  spasms  of  gastrointestinal  and  biliary

tracts,  and  in  some  cases  pulmonary  oedema,  spasticity,

twitching  of  the  muscles  and  convulsions.  Death  from

respiratory  failure  may  occur  within  4  hours  after

large  overdose.

Initial  signs  of  overdose  are  cold  and  clammy  skin,

skin  rash,  confusion,  nervousness  or  restlessness,

dizziness,  low  blood  pressure,  respiratory  distress,

bradycardia,  weakness  and  miosis.

9.1.2  Inhalation

No  data  available.

9.1.3  Skin  exposure

No  data  available.

9.1.4  Eye  contact

No  data  available.

9.1.5  Parenteral  exposure

In  case  of  overdose,  the  symptoms  are  basically  the

same  as  by  ingestion  but  will  develop  more  rapidly.

9.1.6  Other

No  data  available.

9.2  Chronic  poisoning

9.2.1  Ingestion

Clinical  findings  in  case  of  chronic  use  or  addiction

of  codeine  may  not  be  evident.  Pinpoint  pupils  and

rapid  changes  in  the  mood  may  be  observed  (Dreisbach,

1987).

Symptoms  of  withdrawal  may  be  cramps,  vomiting,

diarrhoea  or  constipation,  sweating,  fever,  chills,

increase  in  respiratory  rate,  insomnia,  tremor  and

mydriasis.    A  narcotic  antagonist  such  as  nalorphine  or

naloxone  may  precipitate  the  withdrawal  reaction.

9.2.2  Inhalation

No  data  available.

9.2.3  Skin  exposure

No  data  available.

9.2.4  Eye  contact

No  data  available.

9.2.5  Parenteral  exposure

Chronic  intravenous  use  is  seen  in  addicts  and  causes

similar  symptoms  as  oral  but  with  an  increased  risk  of

life  threatening  situations.

9.2.6  Other

No  data  available.

9.3  Course,  prognosis,  cause  of  death

Within  one  hour  of  a  large  oral  overdose  the  patient  will

suffer  increasing  CNS  depression,  miosis,  and  a  fall  in  body

temperature  with  hypotension.    This  may  progress  to  coma  with

respiratory  depression  within  4  hours.

Intravenous  injection  may  cause  these  effects  more  rapidly.

Death  from  codeine  overdose  is  relatively  rare.  An

association  with  alcohol  or  other  CNS  depressants  increases

the  risk  of  fatalities.

Death  is  due  to  respiratory  arrest,  which  may  occur  within  4

hours  after  a  toxic  oral  dose  or  subcutaneous  administration,

or  immediately  after  intravenous  overdose

9.4  Systematic  description  of  clinical  effects

9.4.1  Cardiovascular

Palpitations,  hypotension.

9.4.2  Respiratory

Depression  of  the  respiratory  centre  and  increased

airway  resistance  leads  to  acute  respiratory  failure,

which  may  be  enhanced  by  acute  pulmonary  oedema.

9.4.3  Neurological

9.4.3.1  Central  nervous  system(CNS)

Codeine  causes  less  euphoria  and  sedation  than

morphine,  but  CNS  depression  and  coma  occur  in

case  of  overdose.    Codeine  has      a  weaker

depressive  effect  than  other  opiates  to  the

cortex  and  medullary  centres,  but  is  more

stimulating  to  the  spinal  cord.    It  may  induce

unusual  excitation  and  convulsions,  especially

in  children  (Reynolds,  1989).

9.4.3.2  Peripheral  nervous  system

No  data  available.

9.4.3.3  Autonomic  nervous  system

No  data  available.

9.4.3.4  Skeletal  and  smooth  muscle

No  data  available.

9.4.4  Gastrointestinal

Spasm  and  ileus  occur  especially  when  codeine  is

administered  with  spasmolytics.

9.4.5  Hepatic

Codeine  may  cause  biliary  tract  spasm.

Increases  in  intrabiliary  pressure  may  be  observed

after  administration  of  10  to  20  mg  of  codeine

(Reynolds,  1982).

9.4.6  Urinary

9.4.6.1  Renal

No  data  available.

9.4.6.2  Others

Urinary  retention  may  occur.

9.4.7  Endocrine  and  reproductive  systems

No  data  available.

9.4.8  Dermatological

Rash,  itching  or  swelling  of  face  may  occur.

9.4.9  Eye,  ears,  nose,  throat:  local  effects

Miosis  is  a  characteristic  symptom  in  the  overdosed

patient  and  in  the  chronic  drug  abuser.

9  4.10  Hematological

No  data  available.

9.4.11  Immunological

No  data  available.

9.4.12  Metabolic

9.4.12.1  Acid-base  disturbances

No  specific  effect.

9.4.12.2  Fluid  and  electrolyte  disturbances

No  specific  effect.

9.4.12.3  Others

No  data  available.

9.4.13  Allergic  reactions

Rashes,  bronchospasm  and/or  anaphylactic  reaction  have

been  reported  after  codeine  overdose  (Reynolds,  1993).

9.4.14  Other  clinical  effects

No  data  available.

9.4.15  Special  risks

Pregnancy 

A  possible  association  between  cardiac  and  respiratory

malformations  and  codeine  was  reported  (Reynolds,

1989;  Briggs  et  al.,  1986).Data  on  inguinal  hernias,

circulatory  system  defects,  cleft  lip  and  palate,

dislocated  hips  and  musculoskeletal  defects  and

alimentary  tract  defects  were  inconclusive  (Briggs  et

al,  1986).    But  all  the  data  serves  a  clear  warning

that  indiscriminate  use  of  codeine  does  represent  a

risk  to  the  foetus.

Codeine  crosses  the  placenta  and  regular  use  during

pregnancy  may  result  in  addiction  of  the  foetus

leading  to  withdrawal  syndrome  in  the  newborn

(irritability,  excessive  crying,  tremors,  hyperactive

reflexes,  fever,  vomiting,  diarrhoea,  yawning).

It  may  also  produce  respiratory  depression  in  the

newborn  whose  mother  has  received  codeine  during

labour  (Briggs  et  al.,  1986).

Breast  feeding 

It  is  excreted  in  the  breast  milk  in  small  amounts

that  are  probably  insignificant,  and  is  compatible

with  breast  feeding,  after  therapeutic  doses

(Committee  on  Drugs,  AAP,  1983).

Other 

Patients  with  hypothyroidism  are  at  higher  risk  of

respiratory  depression.

9.5  Other

No  data  available.

  1. MANAGEMENT

10.1  General  principles

Respiratory  depression  should  be  treated  through  either

artificial  ventilation  and/or  artificial  ventilation  and

intravenous  naloxone.  Cardio-circulatory  function  should  be

monitored.

In  case  of  ingestion,  and  in  the  conscious  or  intubated

patient,  gastric  aspiration  and  lavage  should  be  considered

(provided  the  patient  is  seen  early  after  the  ingestion)

and  activated  charcoal  should  be  administered  in  order  to

reduce  absorption.

In  the  drug  user,  codeine  is  rarely  taken  alone,  therefore

symptomatology  of  overdose  may  not  be  clear-cut.    It  is

usually  modified  or  enhanced  by  the  other  drugs.

10.2  Relevant  laboratory  analyses

10.2.1  Sample  collection

Blood  and  urine.

10.2.2  Biomedical  analysis

Routine  blood,  arterial  gases  and  urinalysis  are

required.

10.2.3  Toxicological  analysis

10.2.4  Other  investigations

Nothing  specific.

10.3  Life  supportive  procedures  and  symptomatic/specific

treatment

Administration  of  the  antidote  naloxone  may  be  required.

Establish  and  maintain  adequate  ventilation:  endotracheal

intubation  and  assisted  ventilation  are  needed  in  the

severely  poisoned  patient.

Administration  of  intravenous  fluids,  vasopressors  and

other  supportive  measures  may  be  required.

Maintain  body  warmth  and  fluid  balance.

Monitor  continuously:  arterial  blood  gases  (PaO2,  PaCO2),

pH,  respiration,  blood  pressure  and  consciousness.

10.4  Decontamination

In  fully  conscious  patients  gastric  lavage  followed  by

charcoal  should  be  considered  if  the  patient  is  seen  within

1  or  2  hours  after  the  ingestion.

10.5  Elimination

Dialysis  is  not  indicated.

10.6  Antidote  treatment

10.6.1  Adults

Naloxone  is  a  specific  opioid  antagonist.

The  effect  of  naloxone  may  be  of  shorter  duration

than  that  of  the  narcotic  analgesic.  (Reynolds,

1989).

Since  naloxone  is  a  competitive  antagonist  of  opiate

poisoning,  there  can  be  no  absolute  guidelines  on

dosage.  Naloxone  should  be  given  intravenously,  in

successive  doses  of  0.4  to  2.0  mg,  until  the  desired

response  has  been  obtained.

An  alternative  approach,  which  may  be  appropriate

for  opiate  addicts,  is  to  give  naloxone  (0.8  to  1.2

  1. mg)  intramuscularly,  before  waking  the  patient  with

an  intravenous  dose  of  0.4  to  0.8  mg.  Adequate

ventilatory  support  must  be  given.  The  patient  then

has  a  “depot”  of  antidote  in  case  he/she  departs

soon  after  the  initial  treatment  (as  many  addicts

do).  (Meredith  et  al.,  1993)

If  an  effective  increase  in  pulmonary  ventilation  is

not  achieved  after  the  first  dose,  it  may  be

repeated  every  2  or  3  minutes  until  respiration

returns  to  normal  and  the  patient  responds  to

stimuli.

In  an  individual  physically  dependent  on  narcotics

(e.g.  codeine),  the  administration  of  the  usual  dose

of  narcotic  antagonist  may  precipitate  an  acute

withdrawal  syndrome  (Barnhart,  1987).  This  may

require  administration  of  intravenous  diazepam.

In  case  of  renal  failure,  it  is  not  necessary  to

reduce  the  dose  of  naloxone.

Naloxone  also  has  a  longer  action  than  either

nalorphine  or  levorphan  neither  of  which  should  be

used  as  antidotes,  unless  naloxone  is  not  available.

10.6.2  Children

In  children  the  usual  initial  dose  is  10  mcg/kg  body

weight  given  intravenously,  followed,  if  necessary,

by  a  larger  dose  of  100  mcg/kg.

In  newborns  of  addicted  mothers  the  injection  of

naloxone  may  precipitate  acute  severe  withdrawal

syndrome.

10.7  Management  discussion

Naloxone  is  the  most  effective  antidote  as  yet,  but  it  may

not  be  available  in  some  countries.    Levallorphan

(tartrate)  or  nalorphine  (hydrochloride  or  hydrobromide)

antagonize  the  respiratory  depression  produced  by  narcotics

but  may  also  have  agonist  effects  and  induce  side-effects.

Naloxone  is  of  diagnostic  value  in  coma  of  unknown  origin,

where  narcotic  overdose  is  suspected.

If  the  antidote  is  not  available,  the  treatment  relies  on

the  life-supportive  measures,  especially  in  maintaining

proper  ventilation.

  1. ILLUSTRATIVE  CASES

11.1  Case  reports  from  literature

Case  1 

A  31  month  old  baby  was  transferred  to  the  hospital  after

having  ingested  6.6  mg/kg  of  codeine.    On  arrival  he  had

collapsed,  and  was  cold  and  semi-comatose  with  pinpoint

pupils  and  Sheynes-stokes  breathing.    He  was  treated  with

intravenous  naloxone  and  was  discharged  after  two  days

without  sequelae  (Wilkes,  et  al,  1981).

Case  2 

An  evaluation  of  codeine  intoxication  in  430  children,

reported  the  following  symptoms  in  decreasing  order  of

frequency:  sedation,  rash,  miosis,  vomiting,  itching,

ataxia,  and  swelling  of  the  skin  (oedema).    Respiratory

failure  occurred  in  eight  children,  two  of  whom  died;  all

eight  had  taken  5  mg/kg  body  weight  or  more.

11.2  Internally  extracted  data  on  cases

Only  a  few  uneventful  cases  have  been  registered,  and

mostly  involved  children  receiving  cough  medication.

11.3  Internal  cases

To  be  completed  by  each  Centre  using  local  data.

  1. ADDITIONAL  INFORMATION

12.1  Availability  of  antidotes

To  be  completed  by  the  Centre.

12.2  Specific  preventive  measures

Caution  is  advised  in  administration  of  codeine  to  small

children,  the  elderly  or  very  ill  patients,  who  may  be  more

sensitive  to  the  effects,  especially  to  the  respiratory

depression.

Caution  is  advised  when  administered  with  other  medication

and  during  pregnancy  and  lactation.

12.3  Other

No  data  available.

  1. REFERENCES

Barnhart  ER,  ed.  (1987)  Physician’s  Desk  Reference,  41st  ed.

New  Jersey,    Medical  Economics  Company  Inc.

Baselt  RC  &  Cravey  RH  (1989)  Disposition  of  toxic  drugs  and

chemicals  in  man,  3rd  Ed.  Year  Book  Medical  Publishers  Inc,  pp

214-218.

Briggs  GG,  Freeman  RK,  Sumner  JY  (1986)  Drugs  in  pregnancy  and

lactation,  2nd  ed.  Williams  &  Wilkins  pp  102-103c.

Casaret  &  Doull’s  (1980)  Toxicology,  2nd  Ed.  Macmillan

Publishing  Co,  Inc  New  York;  663,  678-691.

Committee  on  Drugs  –  American  Academy  of  Pediatrics  (1983)  The

transfer  of  drugs  and  other  chemicals  into  human  breast  milk.

Pediatrics;  72:  375-383.

Dreisbach  (1987)  Handbook  of  poisoning,  prevention.  Appleton

Lange  Norwalk,  Connecticut,  pp  324,  325-341.

Ellenhorn  MJ  &  Barceloux  DG  (1988)    Medical  toxicology,

diagnosis  and  treatment  of  human  poisoning.    New  York,

Elsevier.

Fleeger  CA,  ed.  (1993)  USAN  1994:  USAN  and  the  USP  dictionary  of

drug  names.  Rockville,  MD,  United  States  Pharmacopeial

Convention,  Inc.,  p  171.

Gosselin  RE,  Hodge  HC,  Smith  RP  (1984)  Clinical  toxicology  of

commercial  products.  William  and  Wilkins.

Gilman  AG,  Rall  TW,  Nies  AS  &  Taylor  P,  eds.  (1990)  Goodman  and

Gilman’s  the  pharmacological  basis  of  therapeutics,  8th  ed.  New

York,  Pergamon  Press,  pp  497-500.

Gilman  AG,  Goodman  LS,  Rall  TW  &  Murad  F  eds.  (1985)    Goodman  &

Gilman’s  the  pharmacological  basis  of  therapeutics.  7th  ed.  New

York,  Macmillan  Publishing  Company.

Goodman  et  Gilman  (1987)  Editorial  Medica  Panamericana.  pp  506,

527-553.

Huffman  DH  &  Ferguson  RL  (1975)  Acute  codeine  overdose:

correspondence  between  clinical  course  and  codeine  metabolism.

John  Hopkins  Med  J,  136:183-186.

McEvoy  GK,  ed.  (1989)  American  hospital  formulary  service,  drug

information,  Bethesda,  American  Society  of  Hospital  Pharmacists.

Meredith  TJ,  Jacobsen  D,  Haines  JA,  &  Berger  JC  eds.  (1993)

Naloxone,  flumazenil  and  dantrolene  as  antidotes.  Cambridge,

Cambridge  University  Press,  p  20.

Moffat  AC,  ed.  (1986)  Clarke’s  isolation  and  identification  of

drugs  in  pharmaceuticals,  body  fluids,  and  post-mortem  material.

2nd  ed.  London,  The  Pharmaceutical  Press,  pp  490-491.

Nomoff  N,  Elliott  HW,  &  Parker  KD  (1977)  Actions  and  metabolism

of  codeine  (methylmorphine)  administration  by  continuous

intravenous  infusion  to  humans.    11(5):  517-29.

Reynolds  JEF,  ed.  (1982)  Martindale,  the  extra  pharmacopoeia,

28th  ed.  London,  The  Pharmaceutical  Press,  pp    1004,  1006-1031,

Reynolds  JEF,  ed.  (1989)  Martindale,  the  extra  pharmacopoeia,

29th  ed.  London,  The  Pharmaceutical  Press.  pp  1297-1299

Reynolds  JEF,  ed.  (1993)  Martindale,  the  extra  pharmacopoeia,

30th  ed.  London,  The  Pharmaceutical  Press.  pp  1069-1071.

Sax  NI  &  Lewis  RJ  sr  (1989)  Dangerous  properties  of  industrial

materials,  7th  ed.  New  York,  Van  Nostrand  Reinhold,  p  944-945.

Shee  E    &  Pounder  RE  (1980)  Loperamide,  diphenoxylate  and

codeine  phosphate  in  chronic  diarrhoea.  Br  Med  J,  280:  524.

Sklar  J  &  Timms  RM  (1977)  Codeine-induced  pulmonary  edema.

Chest,  72(2):  230-231.

United  States  Pharmacopeia,  21st  rev.  The  National  formulary

16th  ed.  (1985)  Rockville  MD,  United  States  Pharmacopeial

Convention,    pp  571-578.

Von  Muhlendahl  KE,  Krienke  EG,  Scherf-Rahne  B,  &  Baukloh  G

(1976)  Codeine  intoxication  in  childhood.  Lancet,  2:303-305.

Vivian  D  (1979)  Three  deaths  due  to  hydrocodone  in  a  resin

complex  cough  medicine.  Drug  Intell  Clin  Pharmacol,  13:445-446.

Wilkes  TCR,  Davies  DP,  &  Dar  MR  (1981)  Apnoea  in  a  3-month  old

baby  prescribed  compound  linctus  containing  codeine,  letter.

Lancet  1:  1166-1167.

  1. AUTHOR(S),  REVIEWER(S),  DATE(S)  (INCLUDING  UPDATES),  COMPLETE

ADDRESS(ES)

Author            Dr  M.S.  Perrugia  Paolino

CIAT  7  piso

Hospital  de  Clinicas

Av.  Italia  s/n

Montevideo

Uruguay

Date                February  1990

Peer                Newcastle,  United  Kingdom,  January  1991

Review            Cardiff,  United  Kingdom,  February  1994

Berlin,  Germany,  October  1995

INTERNATIONAL  PROGRAMME  ON  CHEMICAL  SAFETY

ENVIRONMENTAL  HEALTH  CRITERIA  121

ALDICARB

This  report  contains  the  collective  views  of  an  international  group  of

experts  and  does  not  necessarily  represent  the  decisions  or  the  stated

policy  of  the  United  Nations  Environment  Programme,  the  International

Labour  Organisation,  or  the  World  Health  Organization.

Published  under  the  joint  sponsorship  of

the  United  Nations  Environment  Programme,

the  International  Labour  Organisation,

and  the  World  Health  Organization

First  draft  prepared  by  Dr.  J.  Risher  and  Dr.  H.  Choudhury,

US  Environmental  Protection  Agency,

Cincinnati,  Ohio,  USA

World  Health  Orgnization

Geneva,  1991

The  International  Programme  on  Chemical  Safety  (IPCS)  is  a

joint  venture  of  the  United  Nations  Environment  Programme,  the

International  Labour  Organisation,  and  the  World  Health

Organization.  The  main  objective  of  the  IPCS  is  to  carry  out  and

disseminate  evaluations  of  the  effects  of  chemicals  on  human  health

and  the  quality  of  the  environment.  Supporting  activities  include

the  development  of  epidemiological,  experimental  laboratory,  and

risk-assessment  methods  that  could  produce  internationally

comparable  results,  and  the  development  of  manpower  in  the  field  of

toxicology.  Other  activities  carried  out  by  the  IPCS  include  the

development  of  know-how  for  coping  with  chemical  accidents,

coordination  of  laboratory  testing  and  epidemiological  studies,  and

promotion  of  research  on  the  mechanisms  of  the  biological  action  of

chemicals.

WHO  Library  Cataloguing  in  Publication  Data

Aldicarb.

(Environmental  health  criteria  ;  121)

1.Aldicarb  –  adverse  effects  2.Aldicarb  –  toxicity  3.Environmental

exposure  4.Environmental  pollutants              I.Series

ISBN  92  4  157121  7                (NLM  Classification:  WA  240)

ISSN  0250-863X

The  World  Health  Organization  welcomes  requests  for  permission

to  reproduce  or  translate  its  publications,  in  part  or  in  full.

Applications  and  enquiries  should  be  addressed  to  the  Office  of

Publications,  World  Health  Organization,  Geneva,  Switzerland,  which

will  be  glad  to  provide  the  latest  information  on  any  changes  made

to  the  text,  plans  for  new  editions,  and  reprints  and  translations

already  available.

(c)  World  Health  Organization  1991

Publications  of  the  World  Health  Organization  enjoy  copyright

protection  in  accordance  with  the  provisions  of  Protocol  2  of  the

Universal  Copyright  Convention.  All  rights  reserved.

The  designations  employed  and  the  presentation  of  the  material

in  this  publication  do  not  imply  the  expression  of  any  opinion

whatsoever  on  the  part  of  the  Secretariat  of  the  World  Health

Organization  concerning  the  legal  status  of  any  country,  territory,

city  or  area  or  of  its  authorities,  or  concerning  the  delimitation

of  its  frontiers  or  boundaries.

The  mention  of  specific  companies  or  of  certain  manufacturers’

products  does  not  imply  that  they  are  endorsed  or  recommended  by  the

World  Health  Organization  in  preference  to  others  of  a  similar

nature  that  are  not  mentioned.  Errors  and  omissions  excepted,  the

names  of  proprietary  products  are  distinguished  by  initial  capital

letters.

CONTENTS

ENVIRONMENTAL  HEALTH  CRITERIA  FOR  ALDICARB

  1. SUMMARY

  1.1.  Identity,  properties,  and  analytical  methods

  1.2.  Uses,  sources,  and  levels  of  exposure

  1.3.  Kinetics  and  metabolism

  1.4.  Studies  on  experimental  animals

  1.5.  Effects  on  humans

  1. IDENTITY,  PHYSICAL  AND  CHEMICAL  PROPERTIES,  AND  ANALYTICAL

METHODS

  2.1.  Identity

  2.2.  Physical  and  chemical  properties

  2.3.  Conversion  factors

  2.4.  Analytical  methods

  1. SOURCES  OF  HUMAN  AND  ENVIRONMENTAL  EXPOSURE

  3.1.  Natural  occurrence

  3.2.  Anthropogenic  sources

  3.2.1.  Production  levels,  processes,  and  uses

3.2.1.1World  production  figures

3.2.1.2Manufacturing  processes

  1. ENVIRONMENTAL  TRANSPORT,  DISTRIBUTION,  AND  TRANSFORMATION

  4.1.  Transport  and  distribution  between  media

  4.1.1.  Air

  4.1.2.  Water  and  soil

  4.1.3.  Vegetation  and  wildlife

  4.2.  Biotransformation

  4.3.  Interaction  with  other  physical,  chemical  or  biological

factors

  4.3.1.  Soil  microorganisms

  1. ENVIRONMENTAL  LEVELS  AND  HUMAN  EXPOSURE

  5.1.  Environmental  levels

  5.1.1.  Air

  5.1.2.  Water

  5.1.3.  Food  and  feed

  5.2.  General  population  exposure

  5.3.  Occupational  exposure  during  manufacture,  formulation

or  use

  1. KINETICS  AND  METABOLISM

  6.1.  Absorption

  6.2.  Distribution

  6.3.  Metabolic  transformation

  6.4.  Elimination  and  excretion  in  expired  air,  faeces,  and

urine

  1. EFFECTS  ON  LABORATORY  MAMMALS  AND  IN  VITRO  TEST  SYSTEMS

  7.1.  Single  exposure

  7.2.  Short-term  exposure

  7.3.  Skin  and  eye  irritation;  sensitization

  7.4.  Long-term  exposure

  7.5.  Reproduction,  embryotoxicity,  and  teratogenicity

  7.6.  Mutagenicity  and  related  end-points

  7.7.  Carcinogenicity

  7.8.  Other  special  studies

  7.9.  Factors  modifying  toxicity;  toxicity  of  metabolites

  7.10.  Mechanisms  of  toxicity  –  mode  of  action

  1. EFFECTS  ON  HUMANS

  8.1.  General  population  exposure

  8.1.1.  Acute  toxicity;  poisoning  incidents

  8.1.2.  Human  studies

  8.1.3.  Epidemiological  studies

  8.2.  Occupational  exposure

  8.2.1.  Acute  toxicity;  poisoning  incidents

  8.2.2.  Effects  of  short-  and  long-term  exposure;

epidemiological  studies

  1. EFFECTS  ON  OTHER  ORGANISMS  IN  THE  LABORATORY  AND  FIELD

  9.1.  Microorganisms

  9.2.  Aquatic  organisms

  9.3.  Terrestrial  organisms

  9.4.  Population  and  ecosystem  effects

  1. EVALUATION  OF  HUMAN  HEALTH  RISKS  AND  EFFECTS  ON  THE

ENVIRONMENT

  10.1.  Evaluation  of  human  health  risks

  10.1.1.  Exposure  levels

10.1.1.1    General  population

10.1.1.2    Occupational  exposure

  10.1.2.  Toxic  effects

  10.1.3.  Risk  evaluation

  10.2.  Evaluation  of  effects  on  the  environment

  1. CONCLUSIONS  AND  RECOMMENDATIONS

  11.1.  Conclusions

  11.1.1.  General  population

  11.1.2.  Occupational  exposure

  11.1.3.  Environmental  effects

  11.2.  Recommendations

  1. FURTHER  RESEARCH
  1. PREVIOUS  EVALUATIONS  BY  INTERNATIONAL  BODIES

REFERENCES

RESUME

EVALUATION  DES  RISQUES  POUR  LA  SANTE  HUMAINE  ET  DES  EFFETS

SUR  L’ENVIRONNEMENT

CONCLUSIONS  ET  RECOMMENDATIONS

RECHERCHES  A  EFFECTUER

RESUMEN

EVALUACION  DE  LOS  RIESGOS  PARA  LA  SALUD  HUMANA  Y  DE  LOS

EFFECTOS  EN  EL  MEDIO  AMBIENTE

CONCLUSIONES  Y  RECOMENDACIONES

OTRAS  INVESTIGACIONES

WHO  TASK  GROUP  ON  ENVIRONMENTAL  HEALTH  CRITERIA  FOR  ALDICARB

Members 

Dr  I.  Boyer,  The  Mitre  Corporation,  McLean,  Virginia,  USA

Dr  G.  Burin,  Health  Effects  Division,  Office  of  Pesticide

Programs,  US  Environmental  Protection  Agency,  Washington,  DC,  USA

(Joint  Rapporteur)

Dr  S.  Dobson,  Institute  of  Terrestrial  Ecology,  Monks  Wood

Experimental  Station,  Abbots  Ripton,  Huntingdon,  United  Kingdom

(Vice  Chairman)

Professor  W.  J.  Hayes,  Jr.,  School  of  Medicine,  Vanderbilt

University,  Nashville,  Tennessee,  USA  (Chairman)

Professor  F.  Kaloyanova,  Institute  of  Hygiene  and

Occupational  Health,  Medical  Academy,  Sofia,  Bulgaria

Dr  S.  K.  Kashyap,  National  Institute  of  Occupational

Health,  Indian  Council  of  Medical  Research,  Meghani  Nagar,

Ahmedabad,  India

Dr  H.  P.  Misra,  University  Center  for  Toxicology,  Virginia

Polytechnic  Institute  and  State  University,  Blacksburg,  Virginia,

USA

Mr  D.  Renshaw,  Department  of  Health,  Hannibal  House,

London,  United  Kingdo

Dr  J.  Withey,  Environmental  &  Occupational  Toxicology

Division,  Environmental  Health  Center,  Tunney’s  Pasture,  Ottawa,

Ontario,  Canada

Dr  Shou-zheng  Xue,  School  of  Public  Health,  Shanghai

Medical  University,  Shanghai,  China

Representatives  of  other  organizations

Dr  L.  Hodges,  International  Group  of  National  Associations

of  Manufacturers  of  Agrochemical  Products  (GIFAP),  Brussels,

Belgium

Dr  J.  M.  Charles,  International  Group  of  National

Associations  of  Manufacturers  of  Agrochemical  Products  (GIFAP),

Brussels,  Belgium

Secretariat

Dr  B.  H.  Chen,  International  Programme  on  Chemical  Safety,

World  Health  Organization,  Geneva,  Switzerland  (Secretary)

Dr  H.  Choudhury,  Environmental  Criteria  and  Assessment

Office,  US  Environmental  Protection  Agency,  Cincinnati,  Ohio,  USA

(Joint  Rapporteur)

Dr  P.  G.  Jenkins,  International  Programme  on  Chemical

Safety,  World  Health  Organization,  Geneva,  Switzerland

NOTE  TO  READERS  OF  THE  CRITERIA  MONOGRAPHS

Every  effort  has  been  made  to  present  information  in  the  criteria

documents  as  accurately  as  possible  without  unduly  delaying  their

publication.  In  the  interest  of  all  users  of  the  environmental  health

criteria  monographs,  readers  are  kindly  requested  to  communicate  any

errors  that  may  have  occurred  to  the  Manager  of  the  International

Programme  on  Chemical  Safety,  World  Health  Organization,  Geneva,

Switzerland,  in  order  that  they  may  be  included  in  corrigenda,  which

will  appear  in  subsequent  volumes.

*    *    *

A  detailed  data  profile  and  a  legal  file  can  be  obtained  from  the

International  Register  of  Potentially  Toxic  Chemicals,  Palais  des

Nations,  1211  Geneva  10,  Switzerland

ENVIRONMENTAL  HEALTH  CRITERIA  FOR  ALDICARB

A  WHO  Task  Group  on  Environmental  Health  Criteria  for  Aldicarb

met  in  Cincinnati,  USA,  from  6  to  10  August  1990.  Dr  C.  DeRosa  opened

the  meeting  on  behalf  of  the  US  Environmental  Protection  Agency.  Dr

B.H.  Chen  of  the  International  Programme  on  Chemical  Safety  (IPCS)

welcomed  the  participants  on  behalf  of  the  Manager,  IPCS,  and  the

three  IPCS  cooperating  organizations  (UNEP/ILO/  WHO).  The  Task  Group

reviewed  and  revised  the  draft  criteria  monograph  and  made  an

evaluation  of  the  risks  for  human  health  and  the  environment  from

exposure  to  aldicarb.

The  first  draft  of  this  monograph  was  prepared  by  Dr  J.  Risher

and  Dr  H.  Choudhury  of  the  US  Environmental  Protection  Agency.  The

second  draft  was  prepared  by  Dr  H.  Choudhury  incorporating  comments

received  following  the  circulation  of  the  first  draft  to  the  IPCS

Contact  Points  for  Environmental  Health  Criteria  documents.  During  the

Task  Group  meeting  all  the  participants  contributed  to  review  the

large  amount  of  information  submitted  by  Rhône-Poulenc,  and  undertook

a  substantial  revision  of  the  second  draft.  Dr  B.H.  Chen  and  Dr  P.G.

Jenkins,  both  members  of  the  IPCS  Central  Unit,  were  responsible  for

the  overall  scientific  content  and  technical  editing,  respectively.

The  efforts  of  all  who  helped  in  the  preparation  and  finalization

of  the  document  are  gratefully  acknowledged.  The  Secretariat  wishes  to

thank  Dr  S.  Dobson  and  Dr  G.  Burin  for  the  significant  contributions

and  revisions  of  the  draft  document  during  the  meeting.

Financial  support  for  the  meeting  was  provided  by  the  US

Environmental  Protection  Agency,  Cincinnati,  USA.

ABBREVIATIONS

ADI              acceptable  daily  intake

ai                active  ingredient

CHO              Chinese  hamster  ovary

FAD              flavin  adenine  dinucleotide

FPD              flame  photometric  detector

GC                gas  chromatography

GPC              gel  permeation  chromatography

HPLC            high-performance  liquid  chromatography

LC                liquid  chromatography

MATC            maximum  acceptable  toxic  concentration

MS                mass  spectroscopy

NADPH          reduced  nicotinamide  adenine  dinucleotide  phosphate

NOEL            no-observed-effect  level

TLC              thin-layer  chromatography

UV                ultraviolet

  1. SUMMARY

1.1    Identity,  properties,  and  analytical  methods

Aldicarb  is  a  carbamate  ester.  It  is  a  white  crystal-line  solid,

moderately  soluble  in  water,  and  susceptible  to  oxidation  and

hydrolytic  reactions.

Several  different  analytical  methods,  including  thin-layer

chromatography,  gas  chromatography  (electron  capture,  flame

ionization,  etc.),  and  liquid  chromatography,  are  available.  The

currently  preferred  method  for  analysing  aldicarb  and  its  major

decomposition  products  is  high-performance  liquid  chromatography  with

post-column  derivatization  and  fluorescence  detectors.

1.2    Uses,  sources,  and  levels  of  exposure

Aldicarb  is  a  systemic  pesticide  that  is  applied  to  the  soil  to

control  certain  insects,  mites,  and  nematodes.    The  soil  application

includes  a  wide  range  of  crops,  such  as  bananas,  cotton,  coffee,

maize,  onions,  citrus  fruits,  beans  (dried),  pecans,  potatoes,

peanuts,  soybeans,  sugar  beets,  sugar  cane,  sweet  potatoes,  sorghum,

tobacco,  as  well  as  ornamental  plants  and  tree  nurseries.  Exposure  of

the  general  population  to  aldicarb  and  its  toxic  metabolites  (the

sulfoxide  and  sulfone)  occurs  mainly  through  food.  The  ingestion  of

contaminated  food  has  led  to  poisoning  incidents  from  aldicarb  and  its

toxic  metabolites  (the  sulfoxide  and  sulfone).

Due  to  the  high  acute  toxicity  of  aldicarb,  both  inhalation  and

skin  contact  under  occupational  exposure  conditions  may  be  dangerous

for  workers  if  preventive  measures  are  inadequate.  There  have  been  a

few  incidents  of  accidental  exposure  of  workers  due  to  improper  use  or

lack  of  protective  measures.

Aldicarb  is  oxidized  fairly  rapidly  to  the  sulfoxide,  48%

conversion  of  parent  compound  to  sulfoxide  occurring  within  7  days

after  application  to  certain  types  of  soils.  It  is  oxidized  much  more

slowly  to  the  sulfone.  Hydrolysis  of  the  carbamate  ester  group,  which

inactivates  the  pesticide,  is  ph  dependent,  half-lives  in  distilled

water  varying  from  a  few  minutes  at  a  pH  of  >  12  to  560  days  at  a  pH

of  6.0.  Half-lives  in  surface  soils  are  approximately  0.5  to  3  months

and  in  the  saturated  zone  from  0.4  to  36  months  Aldicarb  hydrolyses

somewhat  more  slowly  than  either  the  sulfoxide  or  the  sulfone.

Laboratory  measurement  of  the  biotic  and  abiotic  breakdown  of  aldicarb

have  yielded  very  variable  results  and  have  led  to  extrapolations

radically  different  from  field  observation.  Field  data  on  the

breakdown  products  of  aldicarb  furnish  more  reliable  estimates  of  its

fate.

Sandy  soils  with  low  organic  matter  content  allow  the  greatest

leaching,  particularly  where  the  water  table  is  high.  Drainage

aquifers  and  local  shallow  wells  have  been  contaminated  with  aldicarb

sulfoxide  and  sulfone;  levels  have  generally  ranged  between  1  and

50µg/litre,  although  an  occasional  level  of  approximately  500  µg/litre

has  been  recorded.

As  aldicarb  is  systemic  in  plants,  residues  may  occur  in  foods.

Residue  levels  greater  than  1  mg/kg  have  been  reported  in  raw

potatoes.  In  the  USA,  where  the  tolerance  limit  for  potatoes  is  1

mg/kg,  residue  levels  of  up  to  0.82  mg/kg  have  been  reported  from

controlled  field  trials  using  application  rates  recommended  by  the

manufacturer.  An  upper  95th  percentile  level  of  0.43  mg/kg  has  been

estimated  from  field  trial  data,  and  upper  95th  percentile  levels  of

up  to  0.0677  mg/kg  in  raw  potatoes  have  been  determined  from  a

market-basket  survey.

1.3    Kinetics  and  metabolism

Aldicarb  is  efficiently  absorbed  from  the  gastrointestinal  tract

and,  to  a  lesser  extent,  through  the  skin.  It  could  be  readily

absorbed  by  the  respiratory  tract  if  dust  were  present.  It  distributes

to  all  tissues,  including  those  of  the  developing  rat  fetus.  It  is

metabolically  transformed  to  the  sulfoxide  and  the  sulfone  (both  of

which  are  toxic),  and  is  detoxified  by  hydrolysis  to  oximes  and

nitriles.  The  excretion  of  aldicarb  and  its  metabolites  is  rapid  and

primarily  via  the  urine.  A  minor  part  is  also  subject  to  biliary

elimination  and,  consequently,  to  enterohepatic  recycling.  Aldicarb

does  not  accumulate  in  the  body  as  a  result  of  long-term  exposure.  The

inhibition  of  cholinesterase  activity  in  vitro  by  aldicarb  is

spontaneously  reversible,  the  half-life  being  30-40  min.

1.4    Studies  on  experimental  animals

Aldicarb  is  a  potent  inhibitor  of  cholinesterases  and  has  a  high

acute  toxicity.  Recovery  from  its  cholinergic  effects  is  spontaneous

and  complete  within  6  h,  unless  death  intervenes.  There  is  no

substantial  evidence  to  indicate  that  aldicarb  is  teratogenic,

mutagenic,  carcinogenic,  or  immunotoxic.

Birds  and  small  mammals  have  been  killed  as  a  result  of  ingesting

aldicarb  granules  not  fully  incorporated  into  the  soil  as  recommended.

In  laboratory  tests,  aldicarb  is  acutely  toxic  to  aquatic  organisms.

There  is  no  indication,  however,  that  effects  would  occur  in  the

field.

1.5    Effects  on  humans

The  inhibition  of  acetylcholinesterase  at  the  nervous  synapse  and

myoneural  junction  is  the  only  recognized  effect  of  aldicarb  in  humans

and  is  similar  to  the  action  of  organophosphates.  The  carbamyolated

enzyme  is  unstable,  and  spontaneous  reactivation  is  relatively  rapid

compared  with  that  of  a  phosphorylated  enzyme.  Non-fatal  poisoning  in

man  is  rapidly  reversible.  Recovery  is  aided  by  the  administration  of

atropine.

  1. IDENTITY,  PHYSICAL  AND  CHEMICAL  PROPERTIES,  AND  ANALYTICAL  METHODS

2.1    Identity

Common  name:      Aldicarb

Chemical  structure:

CH3                      O

‘                          ”

CH3S  –  C  –  CH  =  N  –  OCNHCH3

CH3

Molecular  formula:    C7H14N2O2S

Synonyms  and                Aldicarb  (English);  Aldicarbe  (French);

common  trade                Carbanolate;  ENT  27  093;  2-methyl-2-

names:                            (methylthio)propanal

O-[(methylamino)-carbonyl]oxime  (C.A.);

2-methyl-2-(methylthio)propionaldehyde

O-methyl-carbamoyloxime  (IUPAC);

NCI-CO8640;  OMS-771;  Propanal,

2-methyl-2-(methylthio)-,

O-((methylamino)carbonyl)oxime;  Temic;

Temik;  Temik  G;  Temik  M;  Temik  LD;  Sentry;

Temik  5G;  Temik  10G;  Temik  15G;  Temik  150G;

Union  Carbide  UC  21  149.

CAS  registry

number                            116-06-3

RTECS  no.                      UE2275000.

2.2    Physical  and  chemical  properties

Some  physical  and  chemical  properties  of  aldicarb  are  given  in

Table  1.

Aldicarb,  for  which  the  IUPAC  name  is

2-methyl-2-(methylthio)propionaldehyde  O-methylcarbamoyloxime,  is  an

oxime  carbamate  insecticide  that  was  introduced  in  1965  by  the  Union

Carbide  Corporation  under  the  code  number  UC  21  149  and  the  trade  name

Temik  (Worthing  &  Walker,  1987).

Takusagawa  &  Jacobson  (1977)  reported  that  the  molecular

structure  of  the  aldicarb  crystal,  as  determined  by  single-crystal

X-ray  diffraction  techniques,  consists  of  an  orthorhombic  unit  cell

with  eight  molecules  per  cell.  The  C-O  single  bond  length  in  the

carbamate  group  was  reported  to  be  significantly  greater  than  in

carboxylic  acid  esters.  This  supports  the  theory  that  interaction  with

acetylcholinesterase  involves  disruption  of  this  bond.

Aldicarb  has  two  geometrical  isomers  as  shown  below:

The  commercial  product  is  a  mixture  of  these  two  isomers.  It  is

not  certain  which  isomer  is  the  more  active.

2.3    Conversion  factors

In  air  at  25  °C  and  101.3  kPa  (760  mmHg):

1  ppm  (v/v)  =  7.78  mg/m3

1  mg/m3  =  0.129  ppm  (v/v).

2.4    Analytical  methods

The  methods  for  analysing  aldicarb  include  thin-layer

chromatography  (Knaak  et  al.,  1966a,b;  Metcalf  et  al.,  1966),  liquid

chromatography  (LC)  (Wright  et  al.,  1982),  ultraviolet  detection

(Sparacino  et  al.,  1973),  post-column  derivatization  and  fluorometric

detection  (Moye  et  al.,  1977;  Krause,  1979),  and  gas  chromatography

(GC)  with  various  detectors.  These  include  the  Hall  detector  (Galoux

et  al.,  1979),  mass  spectrometry  (Muszkat  &  Aharonson,  1983),  flame

ionization  detection  (Knaak  et  al.,  1966a,b),  and  esterification  and

electron  capture  detection  (Moye,  1975).  A  multiple  residue  method

exists  for  detecting  N-methylcarbamate  insecticide  in  grapes  and

potatoes.  It  involves  separation  by  reverse  phase  liquid

chromatography  and  detection  by  a  post-column  fluorometric  technique

(AOAC,  1990).

Table  1.  Some  physical  and  chemical  properties  of  aldicarba

Relative  molecular  mass:                      190.3

Form:                                                            colourless  crystals  (odourless  or  slight

sulfurous  smell)

Melting  point:                                          100  °C

Boiling  point:                                          unknown;  decomposes  above  100  °C

Vapour  pressure  (25  °C):                      13  mPa  (1  x  10-4  mmHg)

Relative  density  (25  °C):                    1.195

Solubility  (20  °C):                                6  g/litre  of  water;  40%  in  acetone;

35%  in  chloroform;  10%  in  toluene

Properties:                                                heat  sensitive,  relatively  unstable

chemical;  stable  in  acidic  media  but

decomposes  rapidly  in  alkaline  media;

non-corrosive  to  metal;  non-flammable;

oxidizing  agents  rapidly  convert  it  to

the  sulfoxide  and  slowly  to  the  sulfone

Impurities                                                  dimethylamine;  2-methyl-2-(methylthio)

propionitrile;  2-methyl-2-(2-methyl-

thiopropylenaminoxy)  propinaldehyde

O-    (methylcarbamoyl)  oxime;

2-methyl-2-(methylthio)  propionaldehyde

oxime

Log  octanol/water  partition                1.359

coefficient

a    From:  Kuhr  &  Dorough  (1976),  Worthing  &  Walker  (1987),  and  FAO/WHO  (1980).

Because  of  aldicarb’s  thermal  lability,  it  degrades  rapidly  in

the  injection  port  or  on  the  column  during  GC  analysis.  Thus,  short

columns  have  been  used  to  facilitate  more  rapid  analyses  and  prevent

thermal  degradation  (Riva  &  Carisano,  1969).  A  major  drawback  to  using

GC  methods  is  that  aldicarb  degrades  to  aldicarb  nitrile  during  GC;

this  degradation  may  also  occur  in  the  environment  (US  EPA,  1984).

During  GC  analysis  by  conventional-length  columns,  aldicarb  nitrile

interferes  with  aldicarb  analysis,  thus  necessitating  a  time-consuming

clean-up  procedure.  Furthermore,  aldicarb  nitrile  cannot  be  detected

by  LC  with  UV  detection  since  absorption  does  not  occur  in  the  UV

range  (US  EPA,  1984).  The  post-column  fluorometric  technique  used  in

LC  requires  hydrolysis  of  the  analyte,  with  the  formation  of

methylamine,  which  reacts  with  o-phthalaldehyde  to  form  a

fluorophore.  Since  aldicarb  nitrile  does  not  hydrolyse  to  form

methylamine,  it  cannot  be  detected  (Krause,  1985a).

US  EPA  (1984)  reported  that  high-performance  liquid

chromatography  (HPLC)  can  be  used  to  determine

N-methyl-carbamoyloximes  and  N-methylcarbamates  in  drinking-water.

With  this  method,  the  water  sample  is  filtered  and  a  400-µl  aliquot  is

injected  into  a  reverse-phase  HPLC  column.  Compounds  are  separated  by

using  gradient  elution  chromatography.  After  elution  from  the  column,

the  compounds  are  hydrolysed  with  sodium  hydroxide.  The  methylamine

formed  during  hydrolysis  reacts  with  o-phthalaldehyde  (OPA)  to  form

a  fluorescent  derivative,  which  is  detected  with  a  fluorescence

detector.  The  estimated  detection  limit  for  this  method  is  1.3  µg

aldicarb/litre.

Reding  (1987)  suggested  that  samples  be  kept  chilled,  acidified

with  hydrochloric  acid  to  pH  3,  and  dechlorinated  with  sodium

thiosulfate.  Other  procedures  used  were  the  same  as  those  described  in

the  previous  paragraph.

In  a  collaborative  study,  Krause  (1985a,b)  reported  an  LC

multi-residue  method  for  determining  the  residues  of

N-methylcarbamate  insecticides  in  crops.  The  average  recovery  for  11

carbamates  (which  included  aldicarb  and  aldicarb  sulfone)  from  14

crops  was  99%,  with  a  coefficient  of  variation  of  8%  (fortification

levels  of  0.03-1.8  mg/kg),  and  for  aldicarb  sulfoxide,  a  very  polar

metabolite,  was  55%  and  57%  at  levels  of  0.95  and  1.0  mg/kg,

respectively.  Methanol  and  a  mechanical  ultrasonic  homogenizer  were

used  to  extract  the  carbamates.  Water-soluble  plant  co-extractives  and

non-polar  plant  lipid  materials  were  removed  from  the  carbamate

residues  by  liquid-liquid  partitioning.  Additional  crop  co-extractives

(carotenes,  chlorophylls)  were  removed  with  a  Nuchar  S-N-silanized

Celite  column.  The  carbamate  residues  were  then  separated  on  a

reverse-phase  LC  column,  using  acetonitrile-water  gradient  mobile

phase.  Eluted  residues  were  detected  by  an  in-line  post-column

fluorometric  detection  technique.  Six  laboratories  participated  in

this  collaborative  study.    Each  laboratory  determined  all  the

carbamates  at  two  levels  (0.05  and  0.5  mg/kg)  in  blind  duplicate

samples  of  grapes  and  potatoes.  Repeatability  coefficients  of

variation  and  reproducibility  coefficients  of  variation  for  all

carbamates  in  the  two  crops  averaged  4.7  and  8.7%,  respectively.  The

estimated  limit  of  quantification  was  0.01  mg/kg.

Ting  &  Kho  (1986)  discussed  a  rapid  analytical  method  using  HPLC.

They  modified  their  previous  method  (Ting  et  al.,  1984)  by  using  a

25-cm  CH-Cyclohexyl  column  instead  of  the  15-cm  C-18  column.  This

modification  resulted  in  the  separation  of  the  interference  peak  found

in  watermelon  co-extractives.  The  separation  of  the  interference  peak

and  the  aldicarb  sulfoxide  peak  was  made  possible  by  the  additional  10

cm  in  the  length  of  the  column  and  the  higher  polarity  of  the

CH-Cyclohexyl.  Acetonitrile  and  methanol  were  used  in  the  extraction

and  derivatization  procedure  before  the  HPLC  determination.  Water

melons  fortified  with  aldicarb  sulfoxide  at  0.1,  0.2,  and  0.4  mg/kg

showed  a  mean  recovery  of  74-76%.

Chaput  (1988)  described  a  simplified  method  for  determining  seven

N-methylcarbamates  (aldicarb,  carbaryl,  carbofuran,  methiocarb,

methomyl,  oxamyl,  and  propoxur)  and  three  related  metabolites

(aldicarb  sulfoxide,  aldicarb  sulfone,  and  3-hydroxy-carbofuran)  in

fruits  and  vegetables.  Residues  are  extracted  from  crops  with

methanol,  and  co-extractives  are  then  separated  by  gel  permeation

chromatography  (GPC)  or  GPC  with  on-line  Nuchar-Celite  clean-up  for

crops  with  high  chlorophyll  and/or  carotene  content  (e.g.,  cabbage  and

broccoli).  Carbamates  are  separated  on  a  reverse-phase  liquid

chromatography  column,  using  a  methanol-water  gradient  mobile  phase.

Separation  is  followed  by  post-column  hydrolysis  to  yield  methylamine

and  by  the  formation  of  a  flurophore  with  o-phthalaldehyde  and

2-mercaptoethanol  prior  to  fluorescence  detection.  Recovery  data  were

obtained  by  fortifying  five  different  crops  (apples,  broccoli,

cabbages,  cauliflower,  and  potatoes)  at  0.05  and  0.5  mg/kg.  Recoveries

averaged  93%  at  both  fortification  levels,  except  in  the  case  of  the

very  polar  aldicarb  sulfoxide  for  which  recoveries  averaged  around  52%

at  both  levels.  The  coefficient  of  variation  of  the  method  at  both

levels  was  <  5%  and  the  limit  of  detection,  defined  as  five  times  the

baseline  noise,  varied  between  5  and  10  µg/kg,  depending  on  the

compound.

The  International  Register  of  Potentially  Toxic  Chemicals  (IRPTC,

1989)  reported  a  GLC-FPD  method  for  aldicarb  analysis  in  foodstuffs.

The  limit  of  quantification  was  0.01-0.03  mg/kg  with  a  recovery  rate

of  76-125%.  In  this  method,  the  acetone/dichloromethane-extracted

sample  is  evaporated  to  dryness  and  the  residue  is  dissolved  in  a

buffered  solution  of  potassium  permanganate  in  water  in  order  to

oxidize  the  thioether  pesticide  and  its  sulfoxide  metabolite  to  the

corresponding  sulfone.  Aldicarb  sulfone  is  then  extracted  with

dichloromethane  and  the  extract  is  evaporated  to  dryness.  The  residue

is  dissolved  in  acetone  and  the  solution  is  analysed  by  GC-FPD  using

a  pyrex  column  filled  with  5%  ov-225  on  chromosorb  W-HP,  150-180  U

(the  column  temperature  is  175  °C  and  the  carrier  gas  is  nitrogen  with

a  flow  rate  of  60  ml/min).

  1. SOURCES  OF  HUMAN  AND  ENVIRONMENTAL  EXPOSURE

3.1    Natural  occurrence

Aldicarb  is  a  synthetic  insecticide;  there  are  no  natural  sources

of  this  ester.

3.2    Anthropogenic  sources

3.2.1    Production  levels,  processes,  and  uses

Aldicarb  is  a  systemic  pesticide  used  to  control  certain  insects,

mites,  and  nematodes.  It  is  applied  below  the  soil  surface  (either

placed  directly  into  the  seed  furrow  or  banded  in  the  row)  to  be

absorbed  by  the  plant  roots.  Owing  to  the  potential  for  dermal

absorption  of  carbamate  insecticides  (Maibach  et  al.,  1971),  aldicarb

is  produced  only  in  a  granular  form.  The  commercial  formulation,

Temik,  is  available  as  Temik  5G,  Temik  10G,  and  Temik  15G,  which

contain  50,  100,  and  150  g  aldicarb/kg  dry  weight,  respectively.  The

metabolite  aldicarb  sulfone  is  also  used  as  a  pesticide  under  the

common  name  aldoxycarb.  Aldicarb  is  usually  applied  to  the  soil  in  the

form  of  Temik  5G,  10G,  or  15G  granules  at  rates  of  0.56-5.6  kg  ai/ha.

Soil  moisture  is  essential  for  its  release  from  the  granules,  and

uptake  by  plants  is  rapid.  Plant  protection  can  last  up  to  12  weeks

(Worthing  &  Walker,  1987),  but  actual  insecticidal  activity  may  vary

from  2  to  15  weeks,  depending  on  the  organism  involved  and  on  the

application  method  (Hopkins  &  Taft,  1965;  Cowan  et  al.,  1966;  Davis  et

al.,  1966;  Ridgway  et  al.,  1966).  The  effective  life  of  this

insecticide  will  vary,  depending  on  the  type  of  soil,  the  soil

moisture,  the  soil  temperature,  the  rainfall  and  irrigation

conditions,  and  the  presence  of  soil  micro-organisms.

Aldicarb  is  approved  for  use  on  a  variety  of  crops,  which  include

bananas,  cotton  plants,  citrus  fruits,  coffee,  maize,  onions,  sugar

beet,  sugar  cane,  potatoes,  sweet  potatoes,  peanuts,  pecans,  beans

(dried),  soybeans,  and  ornamental  plants  (FAO/WHO  1980;  Berg,  1981).

Its  use  in  the  home  and  garden  has  been  proscribed  by  the

manufacturer.

Since  aldicarb  is  used  in  a  granular  form,  this  reduces  the

handling  hazards,  as  water  is  necessary  for  the  active  ingredient  to

be  released.  Respirators  and  protective  clothing  should,  however,  be

used  in  certain  field  application  settings  (Lee  &  Ransdell,  1984).

3.2.1.1    World  production  figures

In  the  USA,  a  total  of  725  tonnes  was  sold  domestically  for

commercial  use  in  1974  (SRI,  1984).

The  US  EPA  (1985)  estimated  that  aldicarb  production  from  1979  to

1981  ranged  from  1360  to  2130  tonnes/year.  In  1988,  the  US  EPA

estimated  that  between  2359  and  2586  tonnes  of  aldicarb  were  applied

annually  in  the  USA  (US  EPA,  1988a).  More  recent  world  production

figures  are  not  available.

3.2.1.2    Manufacturing  processes

Aldicarb  is  produced  in  solution  by  the  reaction  of  methyl

isocyanate  with  2-methyl-2-(methylthio)propanal-doxime  (Payne  et  al.,

1966).  During  normal  production,  loss  to  the  environment  is  not

significant.

  1. ENVIRONMENTAL  TRANSPORT,  DISTRIBUTION,  AND  TRANSFORMATION

4.1    Transport  and  distribution  between  media

The  fate  and  transport  of  aldicarb  and  its  decomposition  products

in  various  types  of  soil  have  been  studied  extensively  under

laboratory  and  field  conditions.  Owing  to  the  physical  properties  of

aldicarb  such  as  its  low  vapour  pressure,  its  commercial  granular

form,  and  its  application  beneath  the  surface  of  the  soil,  the  vapour

hazard  of  aldicarb  is  low.  Thus  the  fate  of  aldicarb  in  the  atmosphere

has  not  received  much  attention.  Similarly,  its  fate  in  surface  water

has  not  been  extensively  studied.  However,  the  rates  and  mechanisms  of

the  hydrolysis  of  aldicarb  have  been  studied  in  the  laboratory  in  some

detail.

4.1.1    Air

No  studies  on  the  stability  or  migration  of  aldicarb  in  the  air

over  or  near  treated  fields  have  been  reported.    Laboratory  migration

studies  with  radiolabelled  aldicarb  in  various  soil  types  showed  a

loss  of  the  applied  substrate.  This  loss  could  not  be  explained  unless

aldicarb  or  its  decomposition  products  had  been  transferred  to  the

vapour  phase  (Coppedge  et  al.,  1977).  When  34  mg  of  14C-aldicarb

granules  was  applied  38  mm  below  the  surface  of  a  column  of  soil

contained  in  a  63  x  128  mm  poly-propylene  tube,  about  43%  of  the

radiolabel  was  collected  in  the  atmosphere  above  the  column.

Additional  experiments  showed  that  the  transfer  of  radioactivity  to

the  surrounding  atmosphere  was  inversely  proportional  to  the  depth  of

application  in  the  soil.    When  14C-  and  35S-labelled  aldicarb  were

used  separately  in  similar  experiments,  only  the  experiments  in  which

the  14C-labelled  compound  was  used  led  to  a  transfer  of

radioactivity  to  the  surrounding  atmosphere,  thus  showing  that  the

volatile  compound  was  a  carbon-containing  breakdown  product  rather

than  aldicarb  per  se.

In  a  subsequent  study  with  aldicarb  using  14C  at  the

S-methyl,  N-methyl,  and  tertiary  carbon,  Richey  et  al.  (1977)

reported  that  83%  of  the  radiolabel  was  recovered  as  carbon  dioxide

from  a  column  of  soil.  The  rate  of  degradation  depended  on  the

characteristics  of  the  soil,  e.g.,  pH  and  humidity.

Supak  et  al.  (1977)  reported  that  when  aldicarb  (1  mg/g)  was

applied  to  clay  soil  and  placed  in  a  volatilizer,  its  volatilization

was  very  limited.  The  authors  stated  that  the  possibility  of  aldicarb

causing  an  air  contamination  hazard  when  it  is  applied  in  the  field  is

negligible  since  it  is  applied  at  a  rate  of  only  1.1-3.4  kg/ha  and  is

inserted  to  5-10  cm  below  the  soil  surface.

4.1.2    Water  and  soil

There  have  been  numerous  studies  on  aldicarb,  under  field  and

laboratory  conditions,  to  investigate  its  movement  through  soil  and

water,  persistence,  and  degradation.  While  earlier  studies  suggested

that  aldicarb  degraded  readily  in  soil  and  did  not  leach,  later

identification  of  residues  in  wells  indicated  that  persistence  could

be  longer  than  predicted  and  that  mobility  was  greater.  Laboratory

studies  have  given  variable  results  and  the  only  totally  reliable  data

are  from  full-scale  field  studies.

In  one  of  the  few  studies  conducted  with  natural  water  (Quraishi,

1972),  rain  overflow  and  seepage  water  were  collected  from  ditches

near  untreated  fields,  filtered,  and  then  treated  with  aldicarb  at  a

concentration  of  100  mg/litre.  Solutions  were  stored  in  ambient

lighting  at  temperatures  ranging  from  16  to  20  °C.  It  took  46  weeks

for  the  aldicarb  concentration  to  decrease  to  0.37  mg/litre.

Following  an  extensive  study  under  laboratory-controlled

conditions,  Given  &  Dierberg  (1985)  reported  that  the  hydrolysis  of

aldicarb  was  dependent  on  pH.  They  found  that  the  apparent  first-order

hydrolysis  rate  over  the  pH  range  6-8  and  at  20  °C  was  relatively  slow

(Table  2).  Above  pH  8  the  increase  in  the  hydrolysis  rate  showed  a

first-order  dependence  on  hydroxide  ion  concentration.  The  authors

stated  that  these  studies  probably  represented  a  “worst-case”

situation  with  respect  to  the  persistence  of  aldicarb  in  water,  since

other  means  of  aldicarb  removal  or  decomposition  (e.g.,

volatilization,  adsorption,  leaching,  and  plant  and  microbial  uptake)

had  been  prevented.

Hansen  &  Spiegel  (1983)  showed  that  aldicarb  hydrolyses  at  much

slower  rates  than  aldicarb  sulfoxide  and  aldicarb  sulfone.  Since

aldicarb  oxidizes  fairly  rapidly  to  the  sulfoxide  and  at  a  slower  rate

to  the  sulfone,  and  subsequent  hydrolysis  of  the  oxidation  products

usually  occurs,  aldicarb  does  not  persist  in  the  aerobic  environment.

In  his  review,  de  Haan  (1988)  discussed  leaching  of  aldicarb  to

surface  water  in  the  Netherlands.  Some  of  the  factors  favourable  to

leaching  are  weak  soil  binding,  high  rainfall,  irrigation  practices,

and  low  transformation  rates  of  the  oxidation  products  of  aldicarb.

Aharonson  et  al.  (1987)  reported  that  hydrolysis  of  aldicarb  is

one  of  the  abiotic  chemical  reactions  that  is  linked  to  the  detection

of  the  pesticide  in  the  ground  water.  The  hydrolysis  half-life  at  pH

7  and  15  °C  has  been  estimated  by  these  authors  to  be  as  long  as

50-500  weeks.

Table  2.  Apparent  first-order  rate  constant  (k),  half-life  (t´),  and

coefficient  of  variation  of  the  regression  line  (r2)  for  aldicarb

hydrolysis  at  20  °C  in  pH-buffered  distilled  watera

pH                    Period          k  (day-1)b                    t´b                              r2

(days)                                                  (days)

3.95                89                  5.3  x  10-3                        131                      0.86

 

6.02                89                  1.2  x  10-3                        559                      0.90

 

7.96                89                  2.1  x  10-3                        324                      0.62

 

8.85                89                  1.3  x  10-3                          55                      0.98

 

9.85                15                  1.2  x  10-1                            6                      1.00

a    Adapted  from  Given  &  Dierberg  (1985).

b    Rates  and  resulting  half-life  values  for  pH  6-8  represent

only  estimates  since  the  slopes  of  the  log  percentage

remaining  versus  time  regression  lines  were  probably  not

significantly  different  from  zero.

The  products  of  aldicarb  hydrolysis  at  15  °C  under  alkaline

conditions  (pH  12.9  and  13.4)  are  aldicarb  oxime,  methylamine,  and

carbonate  (Lemley  &  Zhong,  1983).  The  half-lives  of  hydrolysis  at

these  two  pHs  are  4.0  and  1.3  min,  respectively.  Other  hydrolysis

data,  determined  at  pH  8.5  and  8.2,  yielded  rates  with  half-lives  of

43  and  69  days,  respectively  (Hansen  &  Spiegel,  1983;  Krause,  1985a).

Lemley  et  al.  (1988)  reported  that  at  pH  values  of  5-8  the  sorption  of

aldicarb,  aldicarb  sulfoxide,  and  aldicarb  sulfone  decreases  as  the

temperature  increases  from  15  to  35  °C.

Andrawes  et  al.  (1967)  applied  the  pesticide  at  the  recommended

rate  of  3.4  kg/ha  to  potato  fields  and  found  that  <  0.5%  of  the

original  dose  remained  at  the  end  of  a  90-day  period.  In  fallow  soil,

decomposition  of  aldicarb  to  its  sulfoxide  and  sulfone  was  rapid,  >

50%  of  the  administered  compound  dissipating  within  7  days  after

application.  Peak  concentrations  of  the  aldicarb  sulfoxide  (8.24

mg/kg)  and  aldicarb  sulfone  (0.8  mg/kg)  were  reached  at  day  14  after

the  application.

Ou  et  al.  (1986)  investigated  the  degradation  and  metabolism  of

14C-aldicarb  in  soils  under  aerobic  and  anaerobic  conditions.  They

found  that  under  aerobic  conditions,  aldicarb  rapidly  disappeared  and

aldicarb  sulfoxide  was  rapidly  formed;  the  latter  in  turn  was  slowly

oxidized  to  aldicarb  sulfone.  The  sulfoxide  was  the  principal

metabolite  in  soils  under  strictly  aerobic  conditions.  Although  the

parent  compound  aldicarb  persisted  considerably  longer  in  anaerobic

soils,  anaerobic  half-lives  for  total  toxic  residue  (aldicarb,

aldicarb  sulfoxide,  and  aldicarb  sulfone)  in  subsurface  soils  were

significantly  shorter  than  under  aerobic  conditions.

A  number  of  factors,  including  soil  texture  and  type,  soil

organic  content,  soil  moisture  levels,  time,  and  temperature,  affect

the  rate  of  aldicarb  degradations  (Coppedge  et  al.,  1967;  Bull,  1968;

Bull  et  al.,  1970;  Andrawes  et  al.,  1971a;  Suspak  et  al.,  1977).  Bull

et  al.    (1970)  reported  that  soil  pH  had  no  significant  effect  on  the

breakdown  of  aldicarb,  but  Supak  et  al.  (1977)  noted  an  increase  in

the  rate  of  degradation  when  the  pH  was  lowered.

Lightfoot  &  Thorne  (1987)  investigated  the  degradation  of

aldicarb,  aldicarb  sulfoxide,  and  aldicarb  sulfone  in  the  laboratory

using  distilled  water,  water  extracted  from  soil,  and  water  with  soil

particles  (Table  3).  Degradation  of  all  three  compounds  was  greatest

in  the  uppermost  “plough”  layer  of  the  soil  profile  and  much  higher  in

the  presence  of  soil  particulates.  Even  after  sterilization  of  the

soil,  degradation  was  fast  in  this  layer,  indicating  that  the  effect

of  particulate  matter  is  not  entirely  microbial.  Degradation  continued

in  the  saturated  zone  (ground  water)  at  a  slower  rate  (particularly

for  the  sulfoxide  and  sulfone).  A  further  series  of  experiments

investigated  the  degradation  of  mixtures  of  aldicarb  sulfoxide  and

sulfone  in  soil  and  water  from  the  saturated  zone  of  two  soil  types

(Table  4).  The  half-life  was  longer  in  the  acidic  Harrellsville  soil

than  the  alkaline  Livingston  soil.  As  in  the  case  of  laboratory

experiments,  the  presence  of  particulates  considerably  increased  the

rate  of  degradation  of  the  carbamates.  Investigation  of  many  variables

in  the  laboratory  led  the  authors  to  conclude  that  pH,  temperature,

redox  potential,  and  perhaps  the  presence  of  trace  substances  can  all

affect  degradation  rates.  They  believed  that  laboratory

experimentation  could  not  provide  definitive  results  without  the

identification  of  critical  variables  and  that  field  observation  was  a

more  reliable  indicator  of  aldicarb  degradation

Table  3.    Degradation  rates  for  aldicarb,  aldicarb  sulfoxide,

and  aldicarb  sulfonea

Half-life  at  25  °C  (days)b

Aldicarb                                  Total  carbamatesc

Plough-layer  soil

sterilized                                      2.5  (2.3-2.6)                            10  (7-16)

unsterilized                                  1.0  (0.9-1.1)                            44  (39-50)

Soil  water

sterilized                                    1679  (1056-4064)                    1924  (1133-6370)

unsterilized                                  156  (143-176)                          175  (158-195)

Distilled  water  (no  buffers)            671  (507-994)                          697  (518-1064)

Saturated  zone  soil  and  water

sterilized                                        15  (14-16)                                16  (15-18)

unsterilized                                    37  (33-42)                              123  (115-132)

a        From:  Lightfoot  &  Thorne  (1987).

b        Values  in  parentheses  represent  95%  confidence  intervals.

c        Aldicarb,  aldicarb  sulfoxide,  and  aldicarb  sulfone.

pH  measurements

sterilized  soil  water:  6.6-7.0  for  238  days;

4.8-5.0  at  day  368  unsterilized  soil  water:  6.6-6.7  for  56

days;  4.2-4.4  at  day  238,  3.2  at  day  368  distilled  water:

7.3-7.5  for  238  days,  6.2-6.8  at  day  368  saturated  zone  soil

and  water:  4.1-4.5  throughout  entire  study.

Coppedge  et  al.  (1977)  studied  the  movement  and  persistence  of

aldicarb  in  four  different  types  of  soil  in  laboratory  and  field

settings  using  a  radiolabelled  substrate.  Samples  of  clay,  loam,

“muck”  (soil  with  high  organic  content),  and  sand  were  packed  in

polypropylene  columns  (63  x  128  mm),  saturated  with  water,  and

maintained  at  25  °C  throughout  the  study.  Radiolabelled  aldicarb

granules  (34  mg)  were  applied  to  each  column  at  a  point  38  mm  below

the  soil  surface.  Water  was  then  applied  to  each  soil  column  at  a  rate

of  2.5  cm/week  for  the  next  7  weeks.  The  water  eluted  through  the

columns  was  collected  and  analysed  for  radiolabel.  At  the  end  of  the

7-week  period,  the  soil  was  removed  in  layers  25  mm  thick  and  analysed

for  residual  radiolabel.  The  results  of  this  study  are  shown  in  Tables

5  and  6.  The  radiolabel  (<  1%)  in  the  loam  and  clay  soils  remained  in

the  upper  layers  of  the  column,  close  to  where  it  had  been  applied.  In

the  sand,  the  residual  radiolabel  (2-3%)  passed  through  to  the  lower

parts  of  the  column.  A  much  higher  percentage  (5-6%)    of  the

radiolabel  was  retained  in  the  muck  soil  column  and  was  evenly

distributed  along  the  column.  The  radiolabel  leached  into  the  water

eluted  from  the  sand  was  8-10  times  greater  than  that  from  the  other

soil  types.  The  nature  of  the  decomposition  products  (ultimately  shown

to  be  carbon  dioxide)  resulted  in  some  loss  to  the  atmosphere

surrounding  the  soils.  The  data  in  Table  6  indicate  that  most  of  the

radioactivity  retained  in  clay  and  loam  soils  represented  aldicarb,

sulfoxide  whereas  that  in  sand  largely  represented  the  parent

compound.  Greater  leaching  through  sand  decreased  loss  to  the

atmosphere  by  degradation  to  carbon  dioxide.

Coppedge  et  al.  (1977)  also  studied  the  persistence    of  aldicarb

using  field  lysimeters.  Aldicarb  (34  mg),  labelled  with  35S,  was

added  to  columns  (63  x  128  mm)  containing  Lufkin  fine  sandy  loam  soil

at  a  point  76  mm  below  the  surface.  The  contents  were  moistened  with

water  and  then  buried  in  the  same  type  of  soil  at  a  depth  where  the

insecticide  granules  were  152  mm  below  the  surface.    The  experiment

lasted  for  7  weeks  and  rain  was  the  only  other  source  of  moisture.  The

column  recovered  3  days  after  the  application  yielded  71%  of  the

radiolabel,  while  the  column  recovered  at  the  end  of  7  weeks  yielded

only  0.9%.  This  suggested  an  approximate  half-life  for  the  aldicarb  of

<  1  week,  and  the  label  distribution  suggested  an  upward  movement

through  volatilization  of  the  decomposition  products.  The  authors

therefore  concluded  that  there  was  little  danger  that  aldicarb  would

move  into  the  underground  water  supply  in  this  type  of  soil.

Bowman  (1988)  studied  the  mobility  and  persistence  of  aldicarb

using  field  lysimeters  containing  cores  (diameter,  15  cm;  length,  70

  1. cm)  of  Plainfield  sand.  Half  of  the  cores  received  only  rainfall,

while  the  remainder  received  rainfall  plus  simulated  rainfall  (50.8

  1. mm)  on  the  second  and  eighth  days  after  treatment,  followed  by

simulated  irrigation  for  the  duration  of  the  study.  The  results  of

this  study  indicated  that  under  normal  rainfall  about  9%  of  the

applied  aldicarb  leached  out  of  the  soil  cores  as  sulfoxide  or

sulfone,  whereas,  in  cores  receiving  supplementary  watering,  up  to  64%

of  applied  aldicarb  appeared  in  the  effluent  principally  as  sulfoxide

or  sulfone.

Table  4.    Degradation  rates  for  aldicarb  sulfoxide  and  aldicarb  sulfone  mixtures  in  groundwater  degradation  mechanism  studiesa

Sterilized  (25  °C)                                                  Unsterilized  (25  °C)

Soil  type  and  medium

Half-lifeb                                pHc                            Half-lifeb                                      pHc

Harrellsville,  NC

saturated  zone  soil  and  water                                                                                                        137  (117-165)                                5

Harrellsville,  NC  (first  set)

saturated  zone  soil  and  water                    378  (287-550)                      4.3                            1910  (1170-5180)                            4.2

coarse-filtered  water                                  1100  (760-1970)                    4.6                        >  2000                                                    4.6

fine-filtered  water                                  >  2000                                          4.6                        >  2000                                                    4.2

Livingston,  CA  (original  data)

saturated  zone  soil  and  water                                                                                                        8  (7-10)                                          7

Livingston,  CA

saturated  zone  soil  and  water                    1.3  (1.2-1.4)                      9.0                              7.5  (6.9-8.1)                                8.4

coarse-filtered  water                                  19  (17-22)                              7.7                              6.0  (5.7-6.3)                                8.3

a        From:  Lightfoot  &  Thorne  (1987).

b        Half-life  (days)  for  carbamate  residues.    Values  in  parentheses  represent  95%  confidence  intervals.    Since  the  experiments

were  conducted  for  only  1  year,  half-life  estimates  greater  than  about  600  days  are  not  as  reliable  as  other  estimates.

Half-lives  longer  than  about  2000  days  could  not  be  determined.

c        Approximate  average  value  during  experiment.

Table  5.    Distribution  and  persistence  of  14C-aldicarb  equivalents  in  soil  columnsa,b

Percentage  of  total  dose  in  the  various  layers                                                Percentage  of  total  dose

 

Soil  type                                                                                                                      Total        Unextractable    In  leached

0-25  c        25-50            50-75          75-100      100-128    extracted    residue  from          water  d            Recovered                Lost

from  soil          soil

Houston  clay              0.4              0.1              0.1                T                  T                0.6              2.5                      12.5                      15.6                      84.4

Lufkin  loam                1.2              0.3              0.1              0.1                T                1.7              3.0                        3.9                        8.6                      91.4

Coarse  sand                  T                  T                0.2              0.5              2.0              2.7              0.2                      84.0                      86.9                      13.1

Muck                              8.7              5.3              8.5              5.6              4.8            32.9              7.1                        3.5                      43.5                      56.5

a        From:  Coppedge  et  al.  (1977).

b        Results  are  the  average  from  triplicate  samples.  Trace  amounts  (T)  =  <  0.1%  of  total  dose.

c        Layers  are  indicated  by  the  distance  (in  mm)  from  the  surface.

d        Water  that  passed  through  the  columns  after  the  weekly  addition  of  moisture.

Table  6.  14C-labelled  aldicarb  and  metabolites  in  water  eluted  through  soil  columnsa,b

Percentage  of  total  dose  recovered  at  indicated  days  after  treatment

Soil  type  and  compounds              3                  10                16                23                29                35                41                47                53

Clay

aldicarb                                                                        0.5              0.2                                  T                  0

sulfoxide                                                                      3.2              1.9                                  0.4              0.2

sulfone                                                                                  0                  T                                      T                  0

other  metabolites                                                              0.7              0.6                                  0.3              0.2

Total                                              0                3.2                4.4              2.7              0.8              0.7              0.4              0.3              0

Accumulative  total              0                3.2                7.6            10.3            11.1            11.8            12.2            12.5            12.5

Sand

aldicarb                                                                        7.3            31.5                                  5.0              5.4              2.3

sulfoxide                                                                      0.9              2.6                                  1.6              2.0              2.1

sulfone                                                                          0                  0                                      0                  0                  0

other  metabolites                                                    0.2              1.9                                  0.4              0.5              1.1

Total                                              0                3.5                8.4            36.0              9.2              7.0              7.9              5.5              6.7

Accumulative  total              0                3.5              11.9            47.9            57.1            64.1            72.0            77.5            84.0

Table  6  (contd).  14C-labelled  aldicarb  and  metabolites  in  water  eluted  through  soil  columnsa,b

Percentage  of  total  dose  recovered  at  indicated  days  after  treatment

Soil  type  and  compounds              3                  10                16                23                29                35                41                47                53

Loam

aldicarb                                                                        T                                      T                                      T                  0

sulfoxide                                                                      0.9              0.3              0.2              0.3              0.2              0.3

sulfone                                                                          0                  0                                      T                  T

other  metabolites                                                      0.2              T                  0.2              T                  0.1              0.2

Total                                                0                0.7              1.1              0.3              0.4              0.3              0.3              0.5              0.3

Accumulative  total                0                0.7              1.8              2.1              2.5              2.8              3.1              3.6              3.9

Muck

aldicarb                                                                                            T

sulfoxide                                                                                          0.1

sulfone                                                                                              0

other  metabolites                                                                          0.2

Total                                                0                0.2              0.6              0.9              0.9              0.3              0.1              0.3              0.3

Accumulative  total                0                0.2              0.8              1.7              2.6              2.9              3.0              3.3              3.6

a        From:  Coppedge  et  al.  (1977).

b        Results  are  the  average  from  triplicate  samples.  Trace  amounts  (T)  =  <  0.1%  of  total  dose.    Where  a  “total”  value  is  given

without  values  for  each  component,  the  volume  of  samples  was  insufficient  for  individual  analyses.

Andrawes  et  al.  (1971a)  studied  the  fate  of  radio-labelled

aldicarb  (  S-methyl-14C-Temik)  in  potato  fields.  The  initial  soil

concentration  was  13.1  mg/kg,  which  fell  to  25.6  and  9.5%  of  the

applied  amount  after  7  and  90  days,  respectively.  Samples  taken  as

early  as  30  min  after  the  application  showed  that  12.7%  of  the

aldicarb  had  already  been  converted  to  aldicarb  sufoxide.  By  day  7  it

had  increased  to  48%.  In  fallow  soil,  aldicarb  was  applied  as  an

acetone/water  solution  at  the  same  level  as  that  used  in  the  planted

field.  The  dissipation  of  14C  residues  occurred  at  a  relatively  slow

rate  for  the  first  2  weeks  and  then  at  a  faster  rate.  The  breakdown

products  in  both  the  fallow  and  planted  fields  were  essentially  the

same.

LaFrance  et  al.  (1988)  studied  the  adsorption  characteristics  of

aldicarb  on  loamy  sand  and  its  mobility  through  a  water-saturated

column  in  the  presence  of  dissolved  organic  matter.  The  results  of

these  studies  suggested  that  aldicarb  does  not  undergo  appreciable

complexation  with  dissolved  humic  materials  found  in  the  interstitial

water  of  the  unsaturated  zones.  Thus  the  presence  of  dissolved  humic

substances  in  the  soil  interstitial  water  should  not  markedly  affect

the  transport  of  the  pesticide  towards  the  water  table.

Woodham  et  al.  (1973a)  studied  the  lateral  movement  of  aldicarb

in  sandy  loam  soil.  They  applied  the  granular  commercial  formulation

of  the  pesticide  (Temik  10G)  to  irrigated  and  non-irrigated  fields  at

a  rate  of  16.8  kg/ha  and  placed  it  15-20  cm  to  the  side  of  cotton

seedlings  and  12.5-15  cm  deep.  Soil  samples  were  collected  throughout

the  growing  season  from  a  depth  of  15  cm,  from  the  bottom  of  a  creek

adjacent  to  a  treated  field,  and  from  sites  0.40  and  1.61  km

downstream.  The  aldicarb  used  in  this  study  was  found  to  have  a  short

residence  time.  Levels  in  the  treated  field  fell  to  15%  within  one

month.  Only  8%  remained  after  47  days.  No  residues  were  found  after  4

months  and  no  aldicarb  was  detected  either  between  rows  or  in  the  bed

of  the  creek  that  collected  water  drainage.    The  authors  concluded

that  aldicarb  was  translocated  into  crop  plants  and  weeds  but  that

there  would  be  no  carry-over  of  aldicarb  or  its  metabolites  from  one

growing  season  to  another  (Woodham  et  al.,  1973b).  The  results  of

studies  by  Andrawes  et  al.  (1971a)  and  Maitlen  &  Powell  (1982)  agree

with  the  observations  of  Woodham  and  his  colleagues.  Gonzalez  &  Weaver

(1986)  failed  to  detect  aldicarb  or  its  breakdown  products  in  run-off

water  from  a  field  treated  with  aldicarb  in  California,  USA.

The  method  and  timing  of  application  can  also  affect  the

migration  and  degradation  of  aldicarb  (Jones  et  al.,  1986).  Aldicarb

was  applied  in-furrow  during  the  planting  of  potatoes  and  as  a

top-dressing  at  crop  emergence.  At  the  end  of  the  growing  season  the

residues  from  the  first  application  were  found  primarily  in  the  top

0.6  m  of  soil,  and  the  residues  from  the  emergence  application  were

found  primarily  in  the  top  0.3  m  of  soil.

In  a  three-year  Wisconsin  potato  field  study  (sandy  plain),

Fathulla  et  al.  (1988)  monitored  aldicarb  residues  in  the  saturated

zone  ground  water  under  fluctuating  conditions  of  temperature,  pH,  and

total  hardness.  Soils  were  well  drained  sands,  loamy  sands  or  sandy

loams  (with  1  to  2%  organic  matter).  The  water  table  was  high  with  a

depth  to  the  saturated  zone  of  between  1.3  and  4.6  m.  Sampling  wells

were  bored  to  a  maximum  of  7.5  m  for  groundwater  sampling.  Rothschild

et  al.  (1982)  had  found  all  residues  of  aldicarb  (and  its  breakdown

products)  within  the  upper  1.5  m  of  the  ground  water  in  the  same  area

in  an  earlier  study.  This  is  consistent  with  the  views  of  both  groups

of  authors  that  movement  of  aldicarb  will  occur  in  these  aquifers.  The

report  of  Fathulla  et  al.  (1988)  indicated  that  detection  and

persistence  of  aldicarb  in  the  ground  water  were  dependent  on

alkalinity  and  temperature.  Movement  of  aldicarb  was  lateral  as  well

as  vertical  and  the  authors  emphasized  the  importance  of  seasonal

changes  in  water  table  depth  and  precipitation  as  factors  influencing

movement.  Degradation  by  microorganisms  in  the  upper  layers  of  the

soil  and  ground  water  was  noted  and  identified  as  a  major  factor  in

the  short-term  fate  of  the  aldicarb.  Hegg  et  al.  (1988)  measured  the

movement  and  degradation  of  aldicarb  in  a  loamy  sand  soil  in  South

Carolina,  USA,  and  found  that  it  degraded  at  a  rate  corresponding  to

a  half-life  of  9  days  with  essentially  no  residues  present  4  months

after  application.  This  was  a  faster  loss  of  aldicarb  from  the  soil

than  in  comparable  studies  in  neighbouring  areas.  Using  the

unsaturated  plant  root  zone  model  (PRZM)  with  rainfall  records  from  15

years,  aldicarb  residues  were  predicted  to  be  limited  to  the  upper  1.5

m,  regardless  of  year-to-year  variations  in  rainfall.

Pacenka  et  al.  (1987)  sampled  both  soil  cores  and  ground  water

from  sites  on  Long  Island  (New  York,  USA),  where  earlier  surveys  had

suggested  contamination  of  wells  with  aldicarb  and  its  breakdown

products  (the  sulfone  and  sulfoxide).  Three  study  areas  were  chosen

with  shallow  (3  m),  medium  (10  m),  and  deep  (30  m)  water  tables.  All

were  overlain  with  sandy  soils.  Soil  cores,  driven  to  the  depth  of  the

water  table,  were  taken  from  a  field  where  aldicarb  had  been  applied

to  potatoes  and  from  surrounding  areas.  Ground  water  was  sampled  from

188  wells  of  varying  depth  and  at  different  distances  from  the

aldicarb  source.    Results  indicated  that  the  residence  time  of

aldicarb  (including  the  sulfone  and  sulfoxide)  in  the  soil  depended  on

the  depth  of  the  water  table  and,  hence,  the  overlying  unsaturated

zone.  In  the  shallow  and  medium  depth  water  table  sites,  all  aldicarb

residues  had  disappeared  within  3  years  of  the  last  use  of  the

compound.  In  deeper  unsaturated  layers,  aldicarb  residues  were  present

at  increasing  concentrations  in  soil  water  from  10  m  down  to  the  water

table  at  30  m.  The  uppermost  10  m  was  free  of  residues.  Analysis  of

the  groundwater  samples  showed  lateral  movement  of  residues  extending

from  120  m  to  270  m  “downstream”  of  the  source  in  a  single  year.  It

was  calculated  that  the  relatively  shallow  aquifer  in  the  area  (which

lay  over  a  deeper  aquifer  capped  by  an  impervious  layer  of  clay)  would

flush  residues  from  the  area  completely  within  100  years  and  lead  to

concentrations  below  the  drinking-water  guideline  level  (New  York)  of

7  µg/litre  being  attained  between  1987  and  2010  (depending  on

assumptions  for  dispersion  and  degradation).  Pacenka  et  al.  (1987)

revised  this  figure  downwards  on  the  basis  of  their  more  extensive

field  observations,  although  no  firm  figure  could  be  advanced.

Studies  in  other  geographical  areas  of  the  USA,  including  those

showing  some  residues  of  aldicarb  or  the  sulfoxide  and  sulfone  in

wells,  have  demonstrated  a  shorter  residence  time  and  more  rapid

degradation  than  in  the  Long  Island  study  (Jones  et  al.,  1986;  Wyman

et  al.,  1987;  Jones,  1986,  1987).  In  these  studies  there  was  little

lateral  movement  of  the  ground  water  in  the  saturated  zone.  Water

table  levels  in  these  areas  were  generally  high  and  much  of  the

sampling  of  the  ground  water  was  in  the  top  4-5  m  of  the  saturated

zone.  Much  greater  lateral  movement  of  ground  water  in  the  Florida

Ridge  area  at  a  shallower  depth  than  similar  movement  in  Long  Island

also  shifted  the  aldicarb  residues  away  from  the  treated  area.

However,  degradation  was  sufficiently  fast  in  these  soils  to  reduce

the  chance  of  contamination  of  wells  used  for  drinking-water.  An

impervious  layer  6  m  down  would  prevent  deeper  contamination  in  this

area  (Jones  et  al.,  1987a).

A  review  of  well  and  groundwater  monitoring  of  aldicarb  residues

throughout  the  USA  has  been  published  by  Lorber  et  al.  (1989,  1990),

which  indicates  geographical  areas  at  greatest  risk  of  water

contamination  and  local  restrictions  on  the  use  of  aldicarb.

4.1.3    Vegetation  and  wildlife

The  uptake  of  aldicarb  and  its  residues  by  food  crops  and  plants

has  been  reported  in  several  studies  (Andrawes  et  al.,  1974;  Maitlen

&  Powell,  1982).  Residue  levels  in  plants  and  crops  grown  in

aldicarb-treated  soil  are  given  in  Table  7.  Of  the  many  varieties  and

species  of  birds  and  mammals  studied,  only  the  oriole  had  aldicarb

residues  (0.07  mg  aldicarb  equivalents  per  kg)  in  its  tissues  (Woodham

et  al.,  1973b).

In  a  study  by  Iwata  et  al.  (1977),  aldicarb  was  applied  to  the

soil  in  orange  groves  at  rates  of  2.8,  5.6,  11.2,  and  22.4  kg  ai/ha.

Residues  found  on  day  118  after  application  in  the  soil  were  0.03,

0.16,  0.20,  and  0.42  mg/kg,  respectively.  On  day  193,  samples  were

taken  from  the  pulp  of  oranges  grown  in  soil  that  had  been  given  the

highest  amount  (22.4  kg  ai/ha)  of  aldicarb.  The  residues  in  these

samples  ranged  from  0.02-0.03  mg/kg.

After  aldicarb  was  applied  to  the  leaves  of  young  cotton  plants

under  field  conditions,  it  was  not  translocated  to  other  parts  of  the

plant  to  any  great  extent  (Bull,  1968).  Two  weeks  after  application,

93%  of  the  recovered  radiolabel  was  found  at  the  application  site.  The

remainder  was  spread  evenly  throughout  the  plant,  including  the  roots

and  fruit.

4.2    Biotransformation

In  plants,  aldicarb  is  metabolized  by  processes  involving

oxidation  to  the  sulfoxide  and  sulfone,  as  well  as  by  hydrolysis  to

the  corresponding  oximes  and,  ultimately,  to  the  nitrile.

There  have  been  several  studies  on  the  metabolism  of  aldicarb  by

the  cotton  plant.  Metcalf  et  al.  (1966)  found  that  aldicarb  was

completely  converted  within  4-9  days  to  the  sulfoxide,  which  was  then

hydrolysed  to  the  oxime.  The  subsequent  oxidation  of  the  sulfoxide  to

the  sulfone  occurred  more  slowly  and  was  found  to  lead  to

bioaccumulation  in  aged  residues  (Coppedge  et  al.,  1967).

When  aldicarb  (10  µl  of  an  aqueous  solution  containing  10µg

aldicarb)  was  applied  to  the  leaves  of  cotton  plants,  7.1%  of  the

administered  dose  was  converted  to  the  sulfoxide  within  15  min.  Two

days  later  there  was  no  residual  aldicarb  in  or  on  the  plant  tissues,

and  the  principal  metabolite  (78.4%  of  the  initial  dose)  was  the

sulfoxide.  After  8  days,  7.4%  of  the  initial  dose  was  found  as  the

sulfone  while  the  nitrile  sulfoxide  and  an  unidentified  metabolite

were  the  final  products  of  decomposition  (Bull,  1968).

4.3    Interaction  with  other  physical,  chemical  or  biological  factors

4.3.1    Soil  microorganisms

Kuseske  et  al.  (1974)  studied  the  degradation  of  aldicarb  under

aerobic  and  anaerobic  conditions  and  found  that  degradation  was  much

slower  under  anaerobic  conditions.  Jones  (1976)  studied  the  metabolism

of  aldicarb  by  five  common  soil  fungi.  The  potential  for  aldicarb

detoxification  by  these  fungi  (in  decreasing  order)  was  as  follows:

Gliocladium  catenulatum  >  Penicillium  multicolor  =  Cunninghamella

elegans  >  Rhizoctonia  sp.  >  Trichoderma  harzianum  .  The  major

organosoluble  metabolites  were  identified  as  aldicarb  sulfoxide,  the

oxime  sulfoxide,  the  nitrile  sulfoxide,  and  smaller  amounts  of  the

corresponding  sulfones,  indicating  that  the  metabolic  pathways  were

similar  to  those  found  in  higher  plants  and  animals.

Spurr  &  Sousa  (1966,  1974)  tested  the  effects  of  aldicarb  and  its

metabolites  on  pathogenic  and  saprophytic  microorganisms  and  found

that  some  of  the  microorganisms  appeared  to  use  aldicarb  as  a  carbon

source.  The  various  bacteria  and  fungi  used  in  these  tests  showed  no

growth  inhibition  when  aldicarb  was  added  at  levels  up  to  20  times

those  usually  used  in  field  conditions.

Table  7.  Residues  (in  mg/kg)  of  aldicarb  and  its  sulfoxide  and  sulfone  metabolites  found  in  various

crops  grown  in  aldicarb-treated  soila,b

Replicate                      Potato                  Potato                  Alfalfa                Alfalfa                Mint            Mustard                Radish        Radish

  1.                                 leavesc              leaves                  (transplanted)  (seeded)              foliage      greens                  tops            roots

(70)d                    (408)                    (456)                    (456)                    (408)          (408)                    (408)          (408)

3.4  kg  ai/ha  application

1                              7.65                      0.52                      0.14                      0.16                    0.02              ND                          0.08          ND

2                              7.93                      0.15                      ND                          0.04                    0.01              O.03                      0.07          ND

3                              8.11                      1.34                      0.09                      0.05                    0.05              0.08                      0.05          ND

4                              8.74                      1.27                      0.24                      0.14                    0.10

5                              9.60                      1.03                      0.13                      0.24                    0.06

Average                            8.41                      0.66                      0.12                      0.13                    0.05              0.04                      0.07          ND

15.0  kg  ai/ha  application

1                            19.30                      0.69                      0.89                      0.89                    0.64              ND                          0.27            0.04

2                            14.90                      1.10                      0.34                      1.47                    0.92              0.26                      0.27            0.05

3                            20.80                      1.12                      0.43                      0.26                    0.37              0.40                      0.18            0.03

4                            19.40                      0.50                      0.76                      0.61                    0.23

5                            22.60                      1.96                      1.37                      8.37                    1.55

Average                          19.40                      1.07                      0.76                      2.32                    0.74              0.22                      0.24            0.04

a        From:  Maitlen  &  Powell  (1982).

b        Residues  in  this  table  were  determined  by  oxidizing  the  aldicarb,  aldicarb  sufoxide,  and  aldicarb  sulfone  and  then

determining  them  as  one  combined  compound,  aldicarb  sulfone.    ND  =  none  detected;  the  lower  limit  of  reliable  detection  for

these  samples  was  <  5.0  ng/aliquot  analysed  or  <  0.02  mg/kg.

c        These  samples  are  from  the  crop  of  1979.    All  others  are  from  the  crop  of  1980.

d        Figures  in  parentheses  are  the  interval  in  days  between  treatment  of  soil  and  sampling  of  plants.

ENVIRONMENTAL  LEVELS  AND  HUMAN  EXPOSURE

5.1    Environmental  levels

5.1.1    Air

Since  aldicarb  is  applied  in  granular  form  to  the  soil  surface,

it  reaches  the  atmosphere  only  by  upward  migration  and  by

volatilization.  Thus,  it  is  not  transported  to  the  atmosphere  to  any

great  extent  and  so  is  not  expected  to  contribute  a  significant  health

threat  from  this  source.  In  a  volatilization  study  (Supak  et  al.,

1977),  a  special  apparatus  was  designed  to  determine  the  volatility  of

aldicarb  from  the  soil.  The  air  eluted  from  the  apparatus  after  it  had

passed  over  soil  samples  containing  dispersed  aldicarb  was  analysed  by

the  method  of  Maitlen  et  al.  (1970).  This  method  allowed  the

quantitative  analysis  of  aldicarb  and  its  two  oxidation  products,  the

sulfoxide  and  sulfone,  both  of  which  are  toxic.  Nontoxic  decomposition

products,  such  as  the  sulfoxide  and  sulfone  oximes,  both  of  which

interfere  with  the  determination  of  aldicarb  sulfone  by  this  method,

were  removed  by  LC.    When  aldicarb  was  mixed  with  soil  to  a

concentration  of  1  mg/kg,  only  2µg  of  aldicarb  volatilized  over  the

first  9  days  of  the  experiment  and  subsequent  losses  increased  to  a

steady-state  rate  of  approximately  1µg/day.  According  to  the  authors,

this  rate  of  volatilization  was  almost  negligible  and  not  high  enough

to  cause  a  potential  health  hazard.

5.1.2    Water

Run-off  to  surface  water  and  leaching  to  aquifers  used  as  sources

of  water  for  human  consumption  have  been  investigated.  Aldicarb

residues  have  been  found  in  drinking-water  wells  in  New  York

(Wilkinson  et  al.,  1983;  Varma  et  al.,  1983),  Wisconsin  (Rothschild  et

al.,  1982),  and  Florida  (Miller  et  al.,  1985).  The  US  EPA  groundwater

team  reported  that  they  had  found  groundwater  residues  in  22  states

(US  EPA,  1988b).  In  Canada,  water  samples  taken  from  private  wells

showed  contamination  with  aldicarb  up  to  6.0  µg/litre;  ground  water

from  Quebec  (maximum  of  28  µg/litre)  and  Ontario  (maximum  of  1.1

µg/litre)  also  contained  detectable  levels  (Hiebsch,  1988).

Prince  Edward  Island,  Canada,  is  wholly  dependent  upon  ground

water  from  a  highly  permeable  sandstone  aquifer  for  domestic,

agricultural,  and  industrial  use.  Priddle  et  al.    (1989)  reported  that

12%  of  monitored  wells  exceeded  the  Canadian  drinking-water  guideline

of  9µg/litre  for  aldicarb.  The  maximum  level  detected  was  15  µg/litre.

Following  extensive  agricultural  use  of  aldicarb  and  as  a  result

of  a  combination  of  environmental  and  hydro-logical  conditions  on

eastern  Long  Island,  New  York,  in  1978  the  insecticide

and  its  metabolites  had  leached  into  groundwater  aquifers  that

constitute  the  major  source  of  drinking-water  for  local  inhabitants.

In  December  1978,  detectable  levels  of  aldicarb  were  found  in  20  of  31

water  sources;  similar  results  were  obtained  in  the  following  June.

When  both  private  and  community  wells  located  near  potato  farms  were

sampled  in  August  1979,  analyses  revealed  detectable  levels  of

aldicarb  in  potable  water.    In  March  1980,  the  Department  of  Health

Services  in  Suffolk  County,  New  York,  undertook  an  extensive  sampling

programme  that  included  nearly  8000  wells.  Union  Carbide  performed  the

analyses,  with  the  New  York  Department  of  Health  serving  as  the

quality  control  arm.  Levels  of  aldicarb  ranging  from  trace  amounts  to

>  400  µg/litre  were  detected  in  27%  of  the  wells  sampled.  Baier  &

Moran  (1981)    reported  that  of  7802  wells  sampled,  5745  (73.6%)  did

not  have  detectable  concentrations  of  aldicarb,  1025  (13.1%)  had

concentrations  in  excess  of  the  7  µg/litre  guideline  of  the  New  York

State  Department  of  Health,  and  the  remaining  1032  (13.3%)  had  trace

amounts  of  this  insecticide.

Aldicarb  has  been  found  at  levels  of  1-50  µg/litre  in  the  ground

water  of  the  USA  (Cohen  et  al.,  1986;  de  Hann,  1988).

The  contamination  of  the  Long  Island  (New  York)  aquifer  by

aldicarb  at  levels  of  up  to  500  µg/litre  (in  one  well)  was  attributed

by  Marshall  (1985)  to  a  combination  of  circumstances  (high  rainfall,

coarse  sandy  soil,  low  soil  temperatures,  and  a  shallow  water  table)

that  favoured  leaching.  There  have  been  some  predictions  that  this

undesirable  situation  would  persist  for  only  a  year  or  two,  but  also

some  suggestions  that  wells  could  remain  contaminated  for  up  to  a

century.  Marshall  (1985)  also  voiced  concern  that  under  anaerobic

conditions  in  cool  climates,  such  as  those  in  northern  regions,  the

breakdown  of  aldicarb  and  its  residues  would  be  a  much  slower  process.

Contamination  would  also  be  favoured  by  heavy  usage  of  Temik.

During  1982,  aldicarb  was  identified  in  several  wells  in  the

state  of  Florida  (Miller  et  al.,  1985).  The  state  Commission  of

Agriculture  and  Consumer  Services  subsequently  banned  the  use  of  Temik

on  citrus  crops  in  1983.  A  University  of  Florida  task  force  was

appointed  to  sample  the  10  largest  drinking-water  systems  that

obtained  water  from  groundwater  sources  in  35  counties.  Neither

aldicarb  nor  its  oxidative  sulfoxide  or  sulfone  metabolites  were

detected  in  any  of  the  almost  400  samples  collected.

During  the  application  season  of  1984  (January  to  April),  2040

tonnes  of  aldicarb  was  used  on  citrus  fruits  at  a  rate  of  5.6  kg  ai/ha

in  more  than  30  counties  in  Florida.  No  residues  were  detected  in

samples  taken  from  community  water  systems,  but  trace  amounts  of

aldicarb,  aldicarb  sulfoxide,  and  aldicarb  sulfone  were  found  in  the

Calloosahatchee  River  from  which  Lee  County  draws  its  drinking-water.

(However,  no  residues  were  found  in  finished  drinking-water  in  Lee

County).  The  authors  stated  that  the  persistence  of  aldicarb  and  its

metabolites  in  shallow  ground  water  may  also  contaminate

drinking-water.  The  results  of  a  monitoring  study  by  the  Union  Carbide

Corporation  (UCC)  showed  that  in  shallow  ground  water  aldicarb  can

move  further  from  its  application  point  than  originally  predicted.

5.1.3    Food  and  feed

Residues  have  been  detected  on  a  variety  of  crops  for  which

aldicarb  is  used  (see  section  3.2.1).  In  the  USA,  aldicarb

intoxication  from  eating  contaminated  watermelons  has  been  reported  in

California  (Jackson  et  al.,  1986)  and  in  Oregon  (Green  et  al.,  1987),

and  two  episodes  of  poisoning  from  eating  aldicarb-contaminated

cucumbers  have  been  reported  in  Nebraska  (Goes  et  al.,  1980).

Store-bought  cucumbers,  grown  hydroponically,  were  found  to  contain

between  7  and  10  mg  aldicarb/kg  (Aaronson  et  al.,  1980).  It  should  be

noted  that  aldicarb  is  not  approved  for  use  on  these  crops.

Laski  &  Vannelli  (1984)  reported  the  results  of  a  survey  of

potatoes  grown  in  New  York  State  in  1982.  Fifty  samples,  each

consisting  of  9  kg,  were  collected  after  harvest  from  four  areas.  In

each  of  these  areas,  except  one  (Long  Island),  aldicarb  was  applied  at

rates  of  14  to  22  kg/ha  at  planting  stage.  Samples  were  analysed  for

aldicarb,  aldicarb  sulfoxide,  and  aldicarb  sulfone  by  the  method  of

Krause  (1980).  Over  50%  (23  out  of  43)  of  potato  samples  obtained  from

areas  where  aldicarb  was  applied  were  positive  for  aldicarb  sulfoxide

(trace  to  0.48  mg/kg)    and/or  sulfone  (trace  to  0.20  mg/kg),  but

aldicarb  itself  was  not  detected.  No  residues  were  found  in  any  of  the

7  samples  from  Long  Island.  The  maximum  concentrations  were  detected

in  samples  from  the  North  Eastern  location,  where  there  is  sandy  soil.

Potatoes  with  the  maximum  concentration  (0.48  mg/kg)  were  found  to

contain  two  and  a  half  times  higher  concentrations  (1.2  mg/kg)  when

reanalysed  by  a  more  sensitive  method  (Union  Carbide,  1983).  The

investigators  suggested  that  soil  type  and  climatic  conditions

influenced  residues  in  the  crops.

When  Krause  (1985b)  analysed  aldicarb  and  its  oxidative

metabolites  in  “market  basket”  potatoes,  he  detected  levels  of

aldicarb  sulfone  ranging  from  <  0.01  to  0.18  mg/kg  and  of  aldicarb

sulfoxide  from  <  0.01  to  0.61  mg/kg.    All  39  samples  collected

between  1980  and  1983  contained  residues  of  aldicarb  or  its

metabolites.

Potato  samples  collected  from  farms  in  the  north-central  part  of

New  York,  where  soil  is  of  the  wet  muck  type,  contained  lower  aldicarb

residues  than  did  the  rocky-sandy  soil  type  found  in  the  north-eastern

part  of  the  state,  even  though  application  rates  were  the  same  in  both

areas.  These  lower  residue  levels  were  the  result  of  aldicarb

decomposition  associated  with  moisture.  Cairns  et  al.  (1984)  described

the  persistence  of  aldicarb  in  fresh  potatoes.

Peterson  &  Gregorio  (1988)  reported  upper  95  percentile  residue

levels  of  0.0677  mg/kg  in  raw  potatoes  (tolerance  =  1  mg/kg),  0.0658

mg/kg  in  fresh  bananas  (tolerance  =  0.3  mg/kg),  and  0.0212  mg/kg  in

grapefruit  (tolerance  =  0.3  mg/kg)  in  a  market  basket  survey  conducted

in  the  USA  (national  food  survey).  These  authors  also  reported  a

maximum  residue  level  of  0.82  mg/kg  in  raw  potatoes  obtained  in

controlled  field  trials,  as  well  as  upper  95  percentile  residue  levels

as  high  as  0.43  mg/kg  in  raw  potatoes,  0.12  mg/kg  in  bananas,  and  0.17

mg/kg  in  citrus  products,  estimated  from  the  distribution  of  residue

levels  obtained  in  field  trials.

5.2    General  population  exposure

The  general  population  may  be  exposed  to  aldicarb  and  its

residues  primarily  through  the  ingestion  of  food  containing  aldicarb

and  from  contaminated  water,  as  discussed  in  sections  5.1.2,  5.1.3.,

and  section  8.  The  largest  documented  episode  of  foodborne  pesticide

poisoning  in  North  American  history  occurred  in  July  1985.  This

resulted  from  the  consumption  of  Californian  watermelons  contaminated

with  up  to  3.3  mg/kg  of  aldicarb  sulfoxide  (Ting  &  Kho,  1986).

Hirsch  et  al.  (1987)  reported  140  cases  of  poisoning  incidences

in  the  Vancouver  area  of  British  Columbia,  Canada.  A  review  of  the

onset  of  symptoms  and  food  consumed  suggested  illness  associated  with

eating  cucumbers  contaminated  with  aldicarb.  Analytical  investigations

confirmed  that  the  cucumbers  from  one  producer  contained  residues  of

total  aldicarb  up  to  26  mg/kg.

Petersen  &  Gregorio  (1988)  reported  the  results  of  a

comprehensive  analysis  of  aldicarb  data  from  controlled  field  residue

studies  and  provided  estimates  of  the  upper  95  percentile  of  residues

in  foods  in  the  USA.  The  analysis  showed  that  daily  exposure  at  the

upper  95  percentile  consumption  rate  for  aldicarb-treated  commodities

containing  the  estimated  upper  95  percentile  aldicarb  residue  levels

would  be  approximately  one-quarter  of  the  daily  exposure  calculated  by

assuming  that  all  of  the  aldicarb-treated  commodities  contained

residues  at  the  tolerance  levels  (e.g.,  1.77  µg/kg  per  day  versus  6.38

µg/kg  per  day  for  the  USA  population).  In  addition,  Petersen  &

Gregorio  (1988)  presented  the  results  of  a  statistically  designed

national  food  survey  on  the  five  commodities  that  were  estimated  to

be  responsible  for  more  than  90%  of  the  dietary  exposure  to  aldicarb

residues  in  the  USA  (bananas,  white  potatoes,  sweet  potatoes,  oranges,

and  grapefruit).  Daily  exposure  to  aldicarb  at  the  95  percentile

consumption  rate  for  aldicarb-treated  commodities  containing  the

95  percentile  aldicarb  residue  levels,  as  estimated  from  the  national

food  survey,  would  be  approximately  6%  of  the  daily  exposure  calculated

by  assuming  aldicarb  residue  levels  at  the  tolerance  levels

(e.g.  0.40  µg/kg  body  weight  per  day  versus  6.38  µg/kg  per  day  for  the

USA  population).

The  highest  daily  exposure  estimated  from  the  results  of  the

national  food  survey  was  0.89  µg/kg  per  day  for  non-nursing  infants

and  children  (1-6  years  of  age).

A  US  EPA  survey  indicated  that  the  vast  majority  of  wells

contained  levels  of  aldicarb  residues  less  than  10  µg/litre  and  noted

that  heat  treatment  of  water  used  in  cooking  would  result  in  aldicarb

residues  no  higher  than  5  µg/litre  (Cohen  et  al.,  1986).

Accidental  leaks  of  several  gases  at  a  plant  producing  aldicarb

in  Institute,  West  Virginia,  USA,  required  135  people  to  be  the

hospitalized  (Marshall,  1985).

5.3    Occupational  exposure  during  manufacture,  formulation  or  use

The  dangers  of  inadequate  safety  precautions  and  improper  dress

and  handling  procedures  are  discussed  in  section  8.  People  involved  in

the  manufacture  and  field  application  of  aldicarb  are  potentially  at

higher  risk  than  the  general  population  (Doull  et  al.,  1980)  and

should  always  take  proper  safety  precautions.

  1. KINETICS  AND  METABOLISM

6.1    Absorption

A  number  of  studies  on  various  mammalian  and  non-mammalian

species  have  shown  that  aldicarb,  as  well  as  its  sulfoxide  and  sulfone

metabolites,  is  absorbed  readily  and  almost  completely  from  the

gastrointestinal  tract  (Knaak  et  al.,  1966a,b;  Andrawes  et  al.,  1967;

Dorough  &  Ivie,  1968;  Dorough  et  al.,  1970;  Hicks  et  al.,  1972;  Cambon

et  al.,  1979).  Andrawes  et  al.  (1967)  reported  that  the  uptake  of

aldicarb  and  aldicarb  sulfoxide  from  the  gastro-intestinal  tract  of

the  rat  was  rapid  and  efficient.  They  recovered  80-90%  of  the

radiolabel  in  the  urine  during  the  first  24  h  after  administration.

Their  observation  was  substantiated  by  Knaak  et  al.  (1966a,b),  who

also  recovered  >  90%  of  the  administered  oral  dose  in  rats.

Cambon  et  al.  (1979)  reported  the  rapid  uptake  of  aldicarb  in

pregnant  rats.  The  rats  showed  overt  signs  of  depression  of

cholinesterase  activity  <  5  min  after  they  were  given  single  oral

doses  of  aldicarb  ranging  from  0.001  to  0.10  mg/kg.  At  all  dose

levels,  acetylcholin-esterase  activity  was  significantly  decreased  in

fetal  blood,  brain,  and  liver  1  h  after  dosing.

Dorough  et  al.  (1970)  recovered  92%  of  the  doses  (0.006-0.52

mg/kg  per  day)  of  aldicarb  and  aldicarb  sulfone  in  the  urine  of

lactating  Holstein  cows  dosed  during  a  14-day  period.  Dorough  &  Ivie

(1968)  found  that  >  90%  of  a  single  dose  of  0.1  mg/kg  administered

orally  to  lactating  Jersey  cows  was  absorbed  and  excreted  in  the

urine.  In  laying  hens,  oral  doses  of  aldicarb  and  aldicarb  sulfone

were  administered  in  a  21-day  short-term  feeding  study  and  in  a  single

capsule  dose  study,  respectively.  In  the  short-term  feeding  study,

80-85%  of  each  daily  dose  was  excreted  in  the  faeces  during  the

following  24  h,  while  90%  of  the  total  dose  consumed  was  excreted

within  one  week  after  the  cessation  of  aldicarb  intake.  In  the  single

dose  study,  90%  of  the  single  oral  dose  was  excreted  within  10  days

(Hicks  et  al.,  1972).

Feldman  &  Maibach  (1970)  reported  the  relatively  efficient  dermal

uptake  of  carbamate  insecticides  in  man  (73.9%  of  a  dermally  applied

dose  of  carbaryl  was  absorbed  over  a  period  of  5  days  compared  with

10%  for  five  other  representative  pesticides).  The  percutaneous  uptake

of  aldicarb  in  water  or  in  toluene  has  also  been  demonstrated

qualitatively  in  rabbits  (Kuhr  &  Dorough,  1976;  Martin  &  Worthing,

1977)  and  in  rats  (Gaines,  1969).

6.2    Distribution

The  rapid  depression  of  acetylcholinesterase  activity  in  fetal

and  maternal  blood  and  tissues  observed  after  the  oral  administration

of  aldicarb  to  pregnant  rats  demonstrated  that  aldicarb  or  its  toxic

metabolites  (the  sulfoxide  and  sulfone)  are  distributed  to  the  tissues

by  the  systemic  circulation  (Cambon  et  al.,  1979,  1980).  The

quantitative  distribution  of  radiolabelled  aldicarb  and  its

metabolites  in  the  tissues  of  female  rats,  given  a  single  oral  dose  of

0.4  mg  aldicarb/kg,  is  shown  in  Table  8  (Andrawes  et  al.,  1967).

Aldicarb  and  its  residues  appeared  to  be  distributed  among  the  various

tissues  examined  with  no  tendency  to  be  sequestered  or  accumulated  in

any  one  tissue,  since  animals  killed  from  5  to  11  days  after  dosing

had  no  detectable  radiolabelled  residues.

Aldicarb  and  its  metabolites  were  found  to  be  concentrated  in  the

livers  of  cows  fed  0.12,  0.6,  or  1.2  mg  aldicarb/kg  diet  for  up  to  14

days  (Dorough  et  al.,  1970).    Levels  of  the  radiolabel  in  muscle,  fat,

and  bone  were  low  or  below  the  detection  levels.  In  a  previous  study,

Dorough  &  Ivie  (1968)  found  that  3%  of  the  radiolabel  was  excreted  in

the  milk  of  a  lactating  cow  after  a  single  oral  dose  of  0.1  mg/kg.

Hicks  et  al.  (1972)  conducted  a  study  in  which  single  oral  doses

(0.7  mg/kg)  of  aldicarb  or  a  1:1  molar  ratio  of  aldicarb  and  aldicarb

sulfone  were  administered  to  laying  hens.  The  radiolabel  equivalents

were  greatest  in  the  liver  and  kidneys  for  the  first  24  h,  much  lower

levels  being  found  in  fat  and  muscle.  In  a  second  study,

aldicarb/aldicarb  sulfone  was  administered  at  0.1,  1.0,  or  20  mg/kg

diet  for  21  days.  Distribution  to  the  tissues  after  this  multiple

dosing  regimen  was  similar  to  that  after  the  single  dose,  the  highest

residue  levels  appearing  in  the  liver  and  kidneys.

Table  8.  Total  aldicarb  equivalents  (mg/kg)  in  tissues  of  rats  treated

orally  with  35    S-aldicarba

Time  period  (days  after  dosing)b

Day  1                            Day  2                            Day  3                          Day  4

W                D                  W                  D                W                  D              W                D

Heart                                      0.12          0.44            0.09            0.32        0.08              0.29        0.11          0.38

Kidneys                                  0.16          0.56            0.08            0.25        0.06              0.16        0.07          0.21

Brain                                      0.11          0.35            0.02            0.08        0.08              0.25        0.05          0.19

Lungs                                      0.15          0.60            0.02            0.48        0.04              0.14        0.06          1.19

Spleen                                    0.27          1.08            0.04            0.12        0.10              0.37        0.05          0.17

Liver                                      0.16          0.28            0.07            0.22        0.07              0.21        0.05          0.14

Leg  muscle                            0.16          0.61            0.02            0.07        0.05              0.20        0.04          0.12

Fat                                          0.23          0.72            0.11            0.12        0.09              0.11        0.03          0.04

Bone                                        0.11          0.15            0.09            0.13        0.06              0.08        0.02          0.04

Stomach                                  0.19          0.64            0.07            0.26        0.08              0.29        0.06          0.19

Stomach  contents                0.18          0.94            0.14            1.05        0.10              0.65        0.03          0.09

Small  intestine                  0.18          0.74            0.13            0.45        0.10              0.30        0.06          0.16

Small  intestine                  0.25          1.20            0.19            1.03        0.08              0.49        0.06          0.24

contents

Table  8  cont’d.  Total  aldicarb  equivalents  (mg/kg)  in  tissues  of  rats  treated

orally  with  35    S-aldicarba

Time  period  (days  after  dosing)b

Day  1                              Day  2                          Day  3                          Day  4

W                    D                  W                D                W                  D              W                D

Large  intestine              0.15              0.66            0.12          0.54        0.08              0.27        0.13          0.30

Large  intestine              0.18              0.67            0.05          0.24        0.09              0.39        0.04          0.16

contents

Blood                                  0.16              0.74            0.14          0.18        0.08              0.21        0.05          0.17

a          From:  Andrawes  et  al.  (1967).

b          W  =  wet  weight;  D  =  dry  weight.

6.3    Metabolic  transformation

Carbamates  undergo  a  limited  number  of  in  vivo  reactions:

oxidation,  reduction,  hydrolysis,  and  conjugation  (Ryan,  1971).  In

animals,  the  enzymes  involved  in  these  processes  are  found  in  the

microsomal  fraction  of  the  liver  homogenate.  In  the  case  of  aldicarb,

both  oxidation  of  the  sulfur  to  the  sulfoxide  and  sulfone  and

hydrolysis  of  the  carbamate  ester  group  are  involved  (Andrawes  et  al.,

1967).  Although  the  hydrolysis  reaction  destroys  insecticidal

activity,  both  the  sulfoxide  and  sulfone  are  active  anticholinesterase

agents  (Andrawes  et  al.,  1967;  Bull  et  al.,  1967;  NAS,  1977).  The

metabolic  pathways  for  aldicarb  in  the  rat  are  shown  in  Fig.  1

(Wilkinson  et  al.,  1983).  The  metabolism  of  aldicarb  in  animals

usually  results  in  the  formation  of  the  sulfoxide,  sulfone,  oxime

sulfoxide,  oxime  sulfone,  nitrile  sulfoxide,  nitrile  sulfone,  and  at

least  five  other  metabolites  (Knaak  et  al.,  1966a,b;  Dorough  et  al.,

1970).  Aldicarb  metabolites  formed  by  incubation  with  liver  microsomal

enzymes  are  similar  to  the  metabolites  formed  in  plants  and  insects

(Oonnithan  &  Casida,  1967).  The  rapid  conversion  to  the  sulfoxide  and

sulfone  has  been  demonstrated  in  plants  (Metcalf  et  al.,  1966;

Coppedge  et  al.,  1967)  and  animals  (Andrawes  et  al.,  1967;  Dorough  &

Ivie,  1968).

In  vitro  studies  by  Oonnithan  &  Casida  (1967)  showed  that  the

first  stage  in  the  metabolism  of  aldicarb  involves  the  microsomal

reduced  nicotinamide  adenine  dinucleotide  phosphate  (NADPH)  system  to

form  the  sulfoxide,  but  that  the  subsequent  oxidation  to  the  sulfone

derivative  occurs  only  to  a  small  extent.  Andrawes  et  al.  (1967)

confirmed  these  findings  and  showed  that  in  the  presence  of  the  NADPH

cofactor  the  production  of  metabolites  increases  by  a  factor  of  15.

The  same  authors  also  demonstrated  that  the  principal  urinary

metabolites  in  the  rat  consist  of  hydrolytic  products  with  only  a

small  amount  of  carbamate.  In  studies  with  pig  liver  enzymes,  Hajjar

&  Hodgson  (1982)  concluded  that,  under  aerobic  conditions  and  in  the

presence  of  NADPH,  the  FAD-dependent  monooxygenase  is  responsible  for

the  observed  oxidation  of  the  thio-ether  in  the  primary  metabolic

step.  The  same  authors  found  that  sulfoxidation  is  enhanced  rather

than  inhibited  by  n-octylamine,  a  known  inhibitor  of  cyto-chrome

P-450-dependent  oxygenation.

6.4    Elimination  and  excretion  in  expired  air,  faeces,  and  urine

Most  studies  on  the  elimination  and  excretion  of  aldicarb  and  its

metabolites  have  used  the  radiolabelled  compound.  No  kinetic

coefficients  have  been  reported,  although  studies  in  which  rats  (Knaak

et  al.,  1966a,b;  Andrawes  et  al.,  1967;  Dorough  &  Ivie,  1968;  Marshall

&  Dorough,  1979),  cows  (Dorough  &  Ivie,  1968;  Dorough  et  al.,  1970),

and  chickens  (Hicks  et  al.,  1972)  were  used  gave  some  information

about  the  clearance  rates,  mechanisms,  and  routes  of  excretion.  In  all

species,  the  principal  excretion  route  for  aldicarb  and  its

metabolites  (>  90%)  is  via  the  urine.  A  small  amount  of  aldicarb  and

its  metabolic  products  is  excreted  via  the  faeces  (which  is  in  part

due  to  biliary  excretion),  or  is  exhaled  as  carbon  dioxide.

The  total  excretion  of  S-methyl-C14-,  tert-butyl-C14-,

and  N-methyl-C14-labelled  aldicarb  by  rats  after  oral  dosing  was

investigated  by  Knaak  et  al.  (1966a).  Within  24  h,  the  total  excretion

of  the  S-methyl,  tert-butyl,  and  N-methyl  labels  was

approximately  90,  90,  and  60%,  respectively.  For  the  S-methyl-  and

tert-butyl-labelled  compounds,  >  90%  was  excreted  via  the  urine  and

only  1.1%  of  the  radiolabel  was  excreted  as  carbon  dioxide.  In  a  study

on  rats  dosed  orally  with  aldicarb  (labelled  in  a  different  position

and  with  different  radioisotopes),  Andrawes  et  al.  (1967)  showed  that

>  80%  of  the  applied  dose  (labelled  with  14C)  was  excreted  over  24

days,  while  6.6%  was  excreted  in  the  faeces  within  4  days.

The  biliary  excretion  of  aldicarb  and  its  metabolites  was  studied

by  Marshall  &  Dorough  (1979)  in  rats  with  cannulated  bile  ducts.  A

single  oral  dose  of  14C-thiomethyl  aldicarb  (0.1  mg/kg)  in  0.2  ml  of

vegetable  oil  was  given  by  intubation,  and  urine,  bile,  and  faeces

were  collected  over  the  next  72  h.  Biliary  excretion  accounted  for

2.6,  9.5,  22.9,  28.1,  and  28.6%  of  the  administered  dose  at  3,  6,  12,

24,  and  48  h  after  dosing,  respectively.  More  than  64%  was  excreted  in

the  urine  over  the  48-h  period,  and  <  1%  was  recovered  from  the

faeces.

In  a  study  by  Dorough  &  Ivie  (1968),  83%  of  an  oral  dose  of  0.1

mg/kg  given  to  a  lactating  cow  was  recovered  in  the  urine  within  24  h,

this  increasing  to  90%  over  22.5  days.  Only  2.85%  of  the  radiolabel

was  recovered  in  the  faeces  within  8  days  after  dosing.  All  samples  of

milk  taken  from  3  h  to  22.5  days  after  dosing  contained  the  radiolabel

and  accounted  for  3.02%  of  the  administered  dose.

Hicks  et  al.  (1972)  dosed  laying  hens  with  35S-aldicarb  or  with

a  1:1  molar  ratio  of  14C-aldicarb  and  14C-aldicarb  sulfone.  The

dose  (0.7  mg/kg)  was  administered  orally  in  a  gelatin  capsule.  In  both

cases,  the  label  was  excreted  rapidly;  75%  of  the  radiolabel  was

recovered  in  the  faeces  within  24  h  and  >  80%  was  recovered  within  48

  1. Repeated  dosing,  twice  a  day  for  21  days,  resulted  in  a  similar

pattern  of  excretion,  80-85%  of  the  daily  dose  being  excreted  in  the

faeces  within  24  h  after  the  administration  of  each  dose.

  1. EFFECTS  ON  LABORATORY  MAMMALS  AND  IN  VITRO  TEST  SYSTEMS

7.1    Single  exposure

The  acute  oral  and  dermal  toxicity  of  aldicarb  has  been  studied

in  several  species  (Table  9).  Oral  LD50  values  appear  to  be  fairly

consistent  (0.3-0.9  mg/kg  body  weight  in  the  rat)  and  not  dependent  on

the  carrier  vehicle.  Oral  administration  of  the  granular  formulation

of  aldicarb  gives  LD50  values  proportional  to  the  active  ingredient

content  (Carpenter  &  Smyth,  1965).  The  oral  LD50  values  for  aldicarb

sulfoxide  and  sulfone  in  rats  are  0.88  mg/kg  body  weight  and  25.0

mg/kg  body  weight,  respectively  (Weil,  1968).  Dermal  LD50  values

vary  with  the  mode  of  application  and  the  carrier  vehicle  used.

Several  acute  dermal  toxicity  studies  using  different  carrier  vehicles

have  been  reported.  The  dermal  24-h  LD50  in  rabbits  for  a  single

application  of  aldicarb  in  water  was  32  mg/kg  body  weight  (West  &

Carpenter,  1966).    However,  when  aldicarb  was  tested  in  prowpylene

glycol,  the  observed  dermal  LD50  was  5  mg/kg  body  weight  (Striegel

&  Carpenter,  1962).  A  dermal  LD50  of  141  mg/kg  body  weight  was

reported  in  a  4-h  exposure  study  on  rabbits  using  dry  Temik  10G

formulation.  On  the  basis  of  results  of  acute  oral  and  dermal  toxicity

studies,  aldicarb  should  be  labelled  as  extremely  hazardous  (WHO,

1990b).

Carpenter  &  Smyth  (1965)  reported  100%  mortality  within  5  min

when  rats,  mice,  and  guinea-pigs  were  exposed  to  aldicarb  dust  at  a

concentration  of  200  mg/m3.  The  rats  and  mice  were  more  sensitive

than  the  guinea-pigs.  Rats  survived  a  dust  concentration  of  6.7

mg/m3  for  15  min,  but  five  out  of  six  died  after  30  min.  All  rats

survived  for  8  h  when  exposed  to  a  saturated  vapour  concentration.

Rats  were  also  less  sensitive  to  aerosol  concentrations  than  to

similar  concentrations  of  the  dust.  Two  of  six  rats  survived  an  8-h

exposure  to  an  aerosol  concentration  of  7.6  mg/m3.  Weil  &  Carpenter

(1970)    determined  an  LD50  of  0.44  mg/kg  body  weight  in  rats  by  the

intraperitoneal  route.

Table  9.    Acute  toxicity  of  aldicarb  and  its  formulation  products

Compound              Route  of              Vehicle                          Species    LD50                                    Reference

adminis                                                                          (mg/kg  body

tration                                                                          weight)a

 

Technical            oral                                                              rat                      0.93                      Martin  &  Worthing

aldicarb                                                                                                                                              (1977)

 

oral                      peanut  oil                    rat                M:  0.8                        Gaines  (1969)

F:  0.65

 

oral                      corn  oil                        rat                M:  0.09                      Carpenter  &  Smyth

(1965)

 

oral                      corn  oil                        rat                F:  1.0                        Weiden  et  al.  (1965)

 

oral                      not  specified              mouse                  0.3                        Black  et  al.  (1973)

 

skin                      xylene                            rat                M:  3.0                        Gaines  (1969)

F:  2.5

 

skin                      not  specified              rabbit                5.0                        Weiden  et  al.  (1965)

 

skin                      propylene  glycol        rabbit                5.0                        Striegel  &  Carpenter

(5%)                                                                                          (1962)

 

Temik  10G            oral                      not  specified              rat                      7.7                        Weil  (1973)

 

dermal                  water                              rat                  400                            Carpenter  &  Smyth

(4  h)                                                                                                                      (1965)

 

dermal                  none                                rat                  200                            Carpenter  &  Smyth

(1965)

Table  9  cont’d.    Acute  toxicity  of  aldicarb  and  its  formulation  products

Compound              Route  of  ad-            Vehicle                          Species    LD50                              Reference

ministration                                                                      (mg/kg  body

weight)a

dermal                        none                                rat                  850                        Weil  (1973)

dermal                        water  (50%)                  rabbit              32                        West  &  Carpenter

(1966)

dermal                        dimethyl                        rabbit              12.5                    West  &  Carpenter

(4  h)                          phthalate                                                                            (1966)

dermal                        toluene  (5%)                rabbit                3.5                    West  &  Carpenter

(4  h)                                                                                                                        (1966)

a        M  =  male;  F  =  female.

Trutter  (1989a)  investigated  the  clinical  effects  and  the  effect

on  plasma  cholinesterase  and  erythrocyte  acetylcholinesterase  of  a

single  feeding  of  aldicarb  residues  (about  83.4%  sulfoxide  and  16.6%

sulfone).  These  residues  were  contained  in  a  watermelon  grown  under

experimental  conditions,  aldicarb  having  been  applied  to  the  soil  at

intervals  beginning  at  the  time  of  planting.  Water-melon  with  a

residue  concentration  of  4.9  mg/kg  was  fed  to  three  male  and  three

female  cynomolgus  monkeys  at  a  dosage  that  provided  a  residue  intake

of  0.005  mg/kg  body  weight.  Additional  groups  of  three  male  and  three

female  monkeys  received  untreated  water-melon  (20  g/kg  body  weight).

The  test  monkeys  received  supplemental  untreated  water-melon  so  that

their  total  intake  of  the  fruit  was  the  same  as  that  of  the  controls.

Cholinesterase  activity  was  measured  16,  9,  and  3  days  before  and

immediately  before  the  test.  Peak  inhibition  of  plasma  cholinesterase

(31-46%)  occurred  1  h  after  treatment.  It  was  only  slightly  less  at  2

h  but  was  absent  at  4  h  after  feeding.  Observations  continued  at

intervals  for  24  h.  No  inhibition  of  erythrocyte  cholinesterase  and  no

clinical  effects  occurred  (Trutter,  1989a).

A  similar  study  with  identical  numbers  of  cynomolgus  monkeys  was

conducted  using  treated  bananas.  The  total  residue  level  (0.25-0.29

mg/kg)  in  six  bananas  was  less  than  that  in  the  water-melon,  and  the

average  distribution  of  metabolites  was  different  (91.8%  sulfoxide  and

8.2%  sulfone).  The  dosage  of  aldicarb  metabolites  for  the  test  monkeys

was  0.005  mg/kg  body  weight  and  the  banana  intake  for  both  test  and

control  animals  was  20  g/kg  body  weight.  Inhibition  of  cholinesterase

was  similar  in  male  and  female  test  monkeys,  averaging  23%  one  hour

after  dosing,  increasing  to  33%  by  the  second  hour,  and  decreasing  to

24%  by  the  fourth  hour.  No  inhibition  of  erythrocyte  cholinesterase

and  no  clinical  effects  occurred  (Trutter,  1989b).

7.2    Short-term  exposure

Short-term  studies  have  been  conducted  in  several  species  with

aldicarb  and  its  principal  metabolites  (the  sulfoxide  and  sulfone)

both  alone  and  in  combination.

In  studies  by  Weil  &  Carpenter  (1968b,c),  male  and  female  rats

were  fed  daily  doses  of  aldicarb  sulfoxide  (0,  0.125,  0.25,  0.5,  and

1.0  mg/kg  body  weight)  or  aldicarb  sulfone  (0,  0.2,  0.6,  1.8,  5.4,  and

16.2  mg/kg  body  weight)  in  the  diet  for  3  and  6  months.

Acetylcholinesterase  activities  were  depressed  at  the  three  highest

levels  of  each  compound,  and  this  was  accompanied  by  some  growth

retardation.  No  mortality  or  pathological  effects  (gross  or

microscopic)  were  observed.  In  an  earlier  study,  Weil  &  Carpenter

(1963)  fed  male  and  female  rats  daily  with  0,  0.02,  0.10,  or  0.50  mg

aldicarb/kg  for  93  days.  Plasma  cholinesterase  activity  was  depressed

in  both  males  and  females  but  erythrocyte  cholinesterase  activity  was

depressed  only  in  males.  Male  and  female  rats  fed  doses  of  either

aldicarb  sulfoxide  or  the  sulfone  (0.4,  1.0,  2.5,  or  5.0  mg/kg  body

weight  per  day)  for  7  days  tolerated  the  lowest  dose  level  of  the

sulfoxide  with  no  effects  on  body  or  organ  weight  (Nycum  &  Carpenter,

1970).  There  was  no  evidence  of  plasma,  erythrocyte  or  brain

cholinesterase  inhibition  at  that  dose  level.  However,  these

parameters  were  significantly  affected  at  all  higher  dose  levels.

Aldicarb  sulfone  caused  a  significant  decrease  in  brain,  plasma,  and

erythrocyte  cholinesterase  activity  at  the  highest  dose  level  in  rats

of  both  sexes.  Reduction  in  brain  cholinesterase  activity  also

occurred  at  the  two  intermediate  dose  levels  for  the  sulfone  in  female

rats  only.

In  a  13-week  feeding  study  (NCI,  1979),  there  was  100%  mortality

in  rats  exposed  to  100  or  320  mg  aldicarb/kg  and  body  weight  loss  at

80  mg/kg  in  male  rats.

DePass  et  al.  (1985)  exposed  8-week-old  male  and  female  Wistar

rats  (10  of  each  sex  per  group)  to  a  1:1  mixture  of  aldicarb  sulfoxide

and  aldicarb  sulfone  in  their  drinking-water  for  29  days.  Their  study

was  based  on  a  report  by  Wilkinson  et  al.  (1983)  that  residues  of

aldicarb  in  drinking-water  consist  essentially  of  a  1:1  mixture  of  the

sulfoxide  and  sulfone.  The  drinking-water  levels  were  0,  0.075,  0.30,

1.20,  4.80,  and  19.20  mg/litre  (0-1.67  mg/kg  body  weight  per  day  for

males  and  0-1.94  mg/kg  body  weight  per  day  for  females).  The  authors

concluded  that  4.8  mg/litre  (470µg/kg  body  weight  per  day)  was  the

no-observed-effect  level  (NOEL),  based  on  erythrocyte

acetylcholinesterase  and  plasma  cholinesterase  inhibition  observed  at

the  highest  dose  level.

Short-term  dermal  studies  were  conducted  in  which  Temik  10G  (with

10%  ai)  was  applied  with  wetted  gauze  to  the  abraded  skin  of  male

albino  rabbits  for  6  h/day  for  15  days  (Carpenter  &  Smyth,  1966).  Dose

levels  of  0.05,  0.10,  and  0.20  g/kg  body  weight  were  applied  daily,

and  weight  gain,  food  consumption,  organ  weights,  cholinesterase

activity,  and  the  histopathology  of  several  tissues  were  examined.

Only  plasma  cholinesterase  activity  levels  and  weight  gain  at  dose

levels  of  0.1  and  0.2  g/kg  per  day  were  significantly  altered.

In  a  2-year  study  on  beagle  dogs,  aldicarb  was  administered  in

the  diet  at  dose  levels  of  0,  0.025,  0.05,  and  0.10  mg/kg  body  weight

per  day  (Weil  &  Carpenter,  1966).    The  same  parameters  as  those

monitored  in  the  rat  study  conducted  by  these  authors  were

investigated  in  this  study,  but  none  were  significantly  different  from

controls.  The  authors  concluded  that  the  NOEL  for  rats  and  dogs  was  at

least  0.10  mg/kg  body  weight  per  day,  since  this  was  the  highest  level

tested.

In  a  study  by  Hamada  (1988),  male  and  female  beagle  dogs  were  fed

for  one  year  a  diet  containing  0,  1,  2,  5  or  10  mg  technical  aldicarb

per  kg  to  provide  approximately  0,  0.025,  0.05,  0.13,  or  0.25  mg/kg

body  weight  per  day.  No  dogs  died  during  the  study,  and  there  were  no

effects  on  body  weight,  food  and  water  consumption,  organ  weights,  or

on  haematological,  ophthalmological,  histopathological,  and  gross

pathological  parameters.  However,  statistically  significant  increases,

compared  to  controls,  in  the  combined  incidence  of  soft  stools,  mucoid

stools,  and  diarrhoea  were  found  in  all  groups  treated  with  0.05  mg/kg

per  day  or  more,  as  well  as  in  females  treated  with  0.025  mg/kg  per

day.  No  statistically  significant  decrease  in  erythrocyte  or  brain

cholinesterase  was  found  in  groups  treated  with  0.025  or  0.05  mg/kg

body  weight  per  day.    However,  plasma  cholinesterase  was  inhibited  in

male  dogs  treated  with  0.05  mg/kg  body  weight  per  day  or  more

throughout  the  observation  period  of  this  study  (weeks    5-52).  In

addition,  plasma  cholinesterase  was  inhibited  at  the  conclusion  of  the

study  (week  52)  in  male  dogs  treated  with  0.025  mg/kg  body  weight  per

day.  The  author  noted  that  plasma  cholinesterase  activity  in  the  male

dogs  treated  with  0.025  mg/kg  body  weight  per  day  was  subsequently

determined  to  be  within  historical  control  values,  and  that  the

statistically  significant  increase  in  soft  stools  and  related  effects

in  females  treated  with  0.025  mg/kg  body  weight  per  day  could  be

attributable  to  an  unusually  high  incidence  of  mucoid  stools  in  one

dog  during  the  last  half  of  the  experiment.  The  author  concluded  that

the  NOEL  in  this  study  was  1  mg/kg  (0.025  mg/kg  body  weight  per  day).

In  a  short-term  study,  Dorough  et  al.  (1970)  dosed  lactating

Holstein  cows  with  Temik  (10%  ai)  at  0.042  mg  ai/kg  body  weight  per

day  in  their  diet  for  10  days  and,  in  a  second  experiment,  with  a

mixture  of  aldicarb  and  aldicarb  sulfone  (Temik  equivalents  of  0.006,

0.027,  and  0.052  mg/kg  body  weight  per  day)  for  a  period  of  14  days.

Although  no  alteration  in  blood  cholinesterase  activity  levels  or

other  clinical  effects  were  noted,  aldicarb  sulfoxide  and  sulfone  were

detected  in  tissues.  Milk  production,  feed  consumption,  and  amount  of

excreta  were  unaltered.

7.3    Skin  and  eye  irritation;  sensitization

Pozzani  &  Carpenter  (1968)  observed  that  aldicarb  (0.7  mg/kg  body

weight)  in  saline  injected  intradermally  into  male  guinea-pigs  had  no

sensitizing  properties.

In  male  albino  rabbits,  application  of  aldicarb  as  a  solution  in

propylene  glycol  on  covered  clipped  skin  did  not  produce  any

irritation.  Instillation  of  0.1  ml  of  a  25%  suspension  of  aldicarb  in

propylene  glycol  or  1  mg  of  dry  compound  did  not  cause  corneal

irritation  (Striegel  &  Carpenter,  1962).

The  administration  of  25  mg  of  aldicarb  (Temik  5G)    into  the

conjunctival  sac  of  rabbits  resulted  in  conjunctival  irritation,  which

lasted  for  24  h,  in  all  the  six  test  albino  rabbits  (Myers  et  al.,

1983).

In  a  study  by  Myers  et  al.  (1982),  the  application  of  500  mg

Temik  5G,  moistened  in  saline  solution,  did  not  produce  primary  skin

irritation  in  rabbits.  Similarly  percutaneous  administration  to

abraded  skin  did  not  cause  focal  skin  irritation.

Separate  tests  using  aldicarb  (75%  wettable  powder)    and

technical  aldicarb  in  saline  resulted  in  no  sensitization  response  in

male  albino  guinea-pigs  following  intradermal  injections  (Pozzani  &

Carpenter,  1968).

7.4    Long-term  exposure

In  a  study  by  Weil  &  Carpenter  (1972),  male  and  female  rats  were

fed  aldicarb  (0.3  mg/kg  body  weight  per  day),  aldicarb  sulfoxide  (0.3

or  0.6  mg/kg  body  weight  per  day),  aldicarb  sulfone  (0.6  or  2.4  mg/kg

body  weight/day),  or  a  1:1  mixture  of  the  sulfoxide  plus  sulfone  (0.6

or  1.2  mg/kg  body  weight  per  day)  for  2  years.  No  effects  were

observed  at  the  low  dose  level  with  any  of  the  treatments.  At  the  high

dose  level  (except  in  the  case  of  the  sulfone),  there  was  increased

mortality  within  the  first  30  days  and  a  reduction  in  plasma

cholinesterase  activity,  as  well  as  decreased  weight  gain  in  the

males.  The  NOEL  values  determined  for  aldicarb,  aldicarb  sulfoxide,

aldicarb  sulfone,  and  a  1:1  aldicarb  sulfoxide/aldicarb  sulfone

mixture  were  0.3,  0.3,  2.4,  and  0.6  mg/kg  body  weight  per  day,

respectively.

When  male  and  female  rats  were  fed  diets  containing  aldicarb

(0.005,  0.025,  0.05,  or  0.1  mg/kg  body  weight  per  day)  for  2  years,

there  were  no  effects  on  food  consumption,  mortality,  lifespan,

incidence  of  infection,  liver  and  kidney  weight,  haematocrit,

incidence  of  neoplasms  and  pathological  lesions,  or  on  plasma,  brain,

and  erythrocyte  cholinesterase  levels  (Weil  &  Carpenter,  1965).

7.5    Reproduction,  embryotoxicity,  and  teratogenicity

Proctor  et  al.  (1976)  studied  the  effects  of  several  methyl

carbamate  and  organophosphate  insecticides  on  teratogenicity  and

chicken  embryo  nicotinamide  adenine  dinucleotide  (NAD)  levels.  Fertile

White  Leghorn  eggs  (45-55  g)  were  used  for  the  test.  After  the  eggs

were  incubated  at  37  °C  and  73%  relative  humidity  for  4  or  5  days,  1

mg  of  aldicarb  in  a  30-µl  methoxytriglycol  solution  was  injected  into

the  yolk  and  the  injection  hole  on  the  shell  was  then  sealed  with

paraffin  wax.  On  day  12  after  injection,  some  of  the  embryos  were

removed  and  the  NAD  levels  were  examined.  On  day  19  after  injection,

the  remaining  embryos  (at  least  10)  were  examined.  NAD  levels  were

similar  to  those  of  controls.  There  were  no  terato-genic  effects

(straight  legs,  abnormal  feathers,  or  wry  neck)  in  any  of  the  embryos

exposed  to  aldicarb.

In  a  study  by  Weil  &  Carpenter  (1964),  pregnant  rats  were  fed

with  doses  of  0,  0.04,  0.20,  and  1.0  mg  aldicarb  per  kg  body  weight

per  day.  One  group  was  fed  throughout  the  pregnancy  and  until  the  pups

were  weaned,  a  second  group  was  fed  from  the  day  of  appearance  of  the

vaginal  plug  until  the  7th  day  of  gestation,  and  a  third  group

received  aldicarb  between  days  5  and  15  of  gestation.    Although  the

highest  dose  administered  was  near  the  reported  LD50  for  rats,  no

significant  effects  on  fertility,  viability  of  offspring,  lactation  or

other  parameters  were  observed.

In  a  teratology  study,  Harlan-Wistar  rats  were  fed  aldicarb

sulfone  in  their  diets  at  dosages  of  0.6,  2.4  or  9.6  mg/kg  body  weight

per  day,  administered  either  during  the  first  20  days  of  gestation,

during  day  6  to  day  15  of  gestation,  or  during  day  7  to  day  9  of

gestation.  No  treatment-related  teratogenicity  occurred  as  a  result  of

any  of  the  treatment  regimes  at  any  of  the  levels  of  exposure  to  the

sulfone  (Woodside  et  al.,  1977).

Groups  of  16  pregnant  Dutch  Belted  rabbits  were  given  doses  of  0,

0.1,  0.25  or  0.50  mg  aldicarb/kg  body  weight  per  day  by  gavage  on  days

7-27  of  gestation  (IRDC,  1983).  Fetuses  were  then  removed  by  Caesarean

section.  One  spontaneous  abortion  was  reported  in  each  group  given

0.25  or  0.50  mg/kg  body  weight  per  day.  Although  the  number  of  viable

fetuses  and  total  implantation  values  were  lower  in  all  treatment

groups  than  those  in  controls,  they  fell  within  historical  control

ranges  and  no  significant  differences  were  recorded.

Developmental  toxicity  of  aldicarb  has  been  evaluated  by  Tyl  &

Neeper-Bradley  (1988).  Four  groups  of  pregnant  CD  Sprague-Dawley  rats,

25  in  each  group,  were  administered  aldicarb  (0.125,  0.25  or  0.5  mg/kg

body  weight  per  day)  in  water  solution  by  gavage  from  gestation  days

6  to  15.  There  were  three  treatment-related  maternal  deaths  in  the

high-dose  group  on  day  7  of  gestation  (second  day  of  administration).

Maternal  toxicity  at  that  dose  level  was  indicated  by  reduced  body

weight  and  food  consumption  and  cholinergic  signs.  Body  weight  and

food  consumption  were  also  reduced  in  the  rats  given  0.25  mg/kg  body

weight  per  day.  The  NOEL  for  maternal  toxicity  was  0.125  mg/kg  body

weight  per  day.  Litter  weight  was  significantly  reduced  at  0.5  mg/kg

body  weight  per  day.  Fetotoxicity  was  indicated  by  body  weight

reduction,  increased  skeletal  variation,  retarded  ossification,  and

ecchymosis  on  the  trunk.  No  embryotoxicity  was  observed.  An  increased

incidence  of  dilation  of  the  cerebral  lateral  ventricle  was  observed

at  the  highest  dose  level.  However,  due  to  the  very  high  baseline

control  value  for  such  changes  found  in  pooled  historical  review,  this

increase  was  not  considered  to  be  significant.

In  the  last  few  years,  CBD  oil  has  been  touted  as  a  wonder  cure,  providing  relief  for  a  range  of  symptoms  and  medical  conditions,  from  anxiety  to  pain.  Many  people  suffering  from  chronic  pain  wonder  whether  CBD  oil  can  truly  produce  the  promised  results.  The  short  answer  is  that  it  can  for  many  people.  The  more  you  learn  about  CBD  oil  for  pain,  the  clearer  it  becomes  that  this  natural  substance  offers  relief,  but  it  is  not  a  miracle.

Problems  with  Traditional  Pain  Medications

Although  there  are  many  pharmaceutical  medications  to  relieve  pain,  they  all  come  with  their  own  set  of  issues.

CBD  oil  offers  the  same  —  or  better  —  relief  from  the  pain  without  the  challenges.  Here  are  just  a  few  of  the  problems  with  traditional  pain  medications  you  will  not  need  to  worry  about  with  CBD.

  • Dependency

The  biggest  problem  for  many  is  the  risk  of  dependency  on  traditional  pain  medications.  Some  prescription  pain  medications  are  more  addictive  than  others,  but  many  carry  a  risk  of  dependency.  You  only  need  to  look  at  the  current  opioid  epidemic  to  see  this  risk.

  • Side  Effects

In  addition  to  the  risk  of  dependency,  most  prescription  pain  medications  come  with  potential  side  effects  that  are  common.

Some  common  side  effects  of  pain  medications  include  constipation,  drowsiness,  clouded  thinking,  nausea,  and  slowed  breathing.

By  contrast,  those  who  take  CBD  rarely  experience  side  effects.  If  they  do,  those  effects  are  minor.

  • Other  Ingredients  and  Allergies

There  is  also  the  fact  that  most  prescription  medications  will  include  a  long  list  of  ingredients  which  are  necessary  to  create  the  consistency,  to  time  the  dose,  and  more.

While  this  makes  sense,  it  is  bad  news  for  those  with  allergies.  It  means  that  people  with  certain  allergies  are  unable  to  take  traditional  pain  medications.

Furthermore,  they  may  need  to  always  read  the  ingredient  list  in  search  of  a  change  in  the  formula  that  could  lead  to  an  allergic  reaction.

By  contrast,  it  is  simple  to  find  CBD  oils  that  have  minimal  ingredients.  Many  only  have  the  CBD  extract  and  a  carrier  oil.  This  means  that  unless  you  are  allergic  to  CBD  itself,  it  should  be  much  easier  to  find  a  CBD  oil  that  does  not  produce  an  allergic  reaction  than  finding  a  prescription  medication  that  does.

Of  course,  this  advantage  only  applies  to  those  with  allergies,  but  it  is  an  important  consideration.

What  Is  CBD  Oil?

CBD  oil  contains  CBD  or  cannabidiol.  Cannabidiol  is  one  of  the  more  than  100  cannabinoids  that  naturally  occur  in  the  cannabis  plant.  CBD  is  non-psychoactive  and  comes  from  cannabis  or  hemp.

Other  Uses  of  Hemp

In  addition  to  being  grown  to  produce  CBD,  hemp  plants  are  also  grown  for  the  plant  itself.  Hemp  is  popular  for  fabric,  rope,  and  other  applications  due  to  its  strength.  The  hemp  plant  also  grows  quickly.

People  Have  Used  CBD  and  Cannabis  for  Generations

The  use  of  CBD  oil,  or  the  marijuana  plant,  is  not  new.  In  2015,  National  Geographic  published  an  article  that  detailed  some  of  our  ancient  history  of  cannabis  use.

The  writers  outlined  how  archaeologists  had  found  charred  cannabis  seeds  in  Siberian  burial  mounds  that  were  probably  from  3000  B.C.

Chinese  medicine  has  also  been  using  cannabis  for  thousands  of  years.  Our  founding  fathers  grew  hemp  on  their  plantations.

Full-Spectrum  vs.  Isolate  CBD  Oil

When  you  start  looking  at  CBD  oils,  you  will  notice  that  some  say  “full-spectrum,”  “isolate,”  or  “THC-free.”

These  labels  identify  whether  CBD  is  the  only  cannabinoid  in  the  oil  or  if  it  contains  others,  as  well.  There  are  pros  and  cons  of  each  option,  depending  on  your  preference.

THC  Is  Psychoactive

Most  full-spectrum  CBD  oils  will  also  contain  low  quantities  of  THC.  THC,  or  tetrahydrocannabinol,  is  a  psychoactive  cannabinoid.  In  other  words,  THC  produces  the  high  associated  with  smoking  marijuana.  It  will  also  show  up  on  drug  tests.

As  such,  those  who  need  their  mind  to  be  100  percent  clear  or  who  need  to  pass  drug  tests  should  avoid  CBD  oils  that  contain  THC.  Look  for  a  product  labeled  THC-free  or  an  isolate.

The  Entourage  Effect

CBD  oils  that  do  contain  THC  will  only  have  it  in  small  quantities,  typically  under  0.03  percent.  This  is  the  legal  limit  for  THC  quantities  in  hemp  products.

Most  people  will  not  get  high  from  this  small  quantity,  but  you  may  notice  some  changes  to  your  mental  state  or  hints  of  the  psychoactive  effects.

The  main  reason  to  opt  for  a  CBD  oil  with  THC  in  it  is  for  the  entourage  effect.  The  entourage  effect  is  the  way  that  CBD  and  THC  interact  with  each  other  to  enhance  the  results.

In  other  words,  most  people  who  take  a  CBD  oil  that  contains  THC  will  experience  greater  pain  relief  than  those  who  take  CBD  oil  without  THC.

Pain-Relieving  Benefits  of  CBD  Oil

For  those  with  chronic  or  temporary  pain,  CBD  oil  can  provide  plenty  of  benefits  that  focus  on  reducing  your  pain,  whether  you  deal  with  multiple  sclerosis,  joint  pain,  or  another  type  of  pain.

  • Reduced  Hypersensitivity

Some  conditions,  like  fibromyalgia,  lead  to  chronic  pain  due  to  central  nervous  system  dysfunctions.

Some  experts  believe  that  the  reduction  in  pain  threshold,  known  as  hypersensitivity,  from  fibromyalgia  may  be  related  to  an  endocannabinoid  system  deficiency.  This  same  hypersensitivity  to  pain  can  also  cause  changes  in  moods  and  sleeping  problems.

However,  CBD  will  reduce  this  sensitivity  via  its  interactions  with  the  endocannabinoid  system.  As  a  bonus,  the  treatment  also  improves  the  quality  of  sleep.

  • Relaxed  Muscles

When  you  take  CBD,  you  should  notice  your  muscles  begin  to  relax.  Relaxed  muscles  will  make  it  easier  to  move,  something  that  is  especially  important  for  anyone  with  chronic  pain  who  wants  to  engage  in  daily  activities.

It  is  especially  important  if  you  suffer  from  chronic  pain  and  want  to  increase  your  mobility,  build  up  muscle,  or  exercise.  Those  with  chronic  pain  may  find  exercising  is  less  painful  if  they  take  CBD  oil  before.

  • Reduced  Neuropathic  Pain

For  those  dealing  with  neuropathic  pain,  CBD  can  provide  relief.  This  is  due  to  CBD’s  targeting  of  nervous  system  neurons  that  transmit  pain  signals.

As  a  result,  those  who  deal  with  neuropathic  pain  will  experience  an  easing  of  their  symptoms  when  taking  CBD  oil.

  • Anti-Inflammatory  Properties

The  anti-inflammatory  properties  of  CBD  also  make  it  a  great  choice  for  reducing  pain.  It  is  common  to  experience  tissue  damage  and  severe  pain  due  to  chronic  inflammation.  CBD  can  reduce  both  short  and  long-term  inflammation.

This  reduction  in  inflammation  will  reduce  your  related  pain.  It  will  also  improve  your  everyday  functionality  since  muscles,  joints,  or  limbs  will  no  longer  be  too  inflamed  to  function  properly.

Benefits  Associated  with  Using  CBD  Oil  for  Pain  Relief

In  addition  to  the  pain-related  benefits  of  CBD  oil,  there  are  some  additional  advantages  associated  with  this  natural  compound.

  • Reduced  Fear  of  Being  Touched

Depending  on  your  type  of  chronic  pain,  you  may  experience  a  fear  of  being  touched  due  to  the  additional  pain  that  contact  causes.  That  fear  of  being  touched  due  to  pain  can  spiral  out  of  control  and  affect  your  daily  life,  even  once  you  control  your  pain.

By  reducing  your  pain,  you  will  no  longer  have  to  worry  as  much  about  the  pain  associated  with  being  touched.  This  should  reduce  your  fear  of  someone  accidentally  brushing  against  you.

You  will  also  notice  a  reduction  in  this  type  of  fear,  due  to  the  relaxation  and  anxiety-reducing  benefits  of  CBD.

  • Ease  of  Sleeping  to  Heal

It  is  very  common  for  those  who  cannot  get  a  good  night’s  rest  to  experience  more  pain.  The  body  needs  sleep  to  complete  natural  healing  and  alleviate  some  of  the  pain  associated  with  conditions  like  fibromyalgia  and  rheumatoid  arthritis.

Unfortunately,  chronic  pain  makes  it  hard  to  fall  asleep  at  night  since  it  is  nearly  impossible  to  relax.

CBD  helps  you  fall  asleep  and  get  that  soothing  rest  by  relieving  the  pain.  After  all,  it  is  much  easier  to  fall  asleep  when  you  are  pain-free  than  if  you  are  in  pain.  You  are  also  less  likely  to  wake  up  in  the  middle  of  the  night  from  pain.

Additionally,  CBD’s  neuroprotective  properties  make  it  easier  to  fall  asleep  and  stay  asleep.  The  relaxation  benefit  of  CBD  helps  you  get  a  good  night’s  rest,  so  your  body  can  take  time  to  heal.

  • Relieves  Depression

It  is  common  for  those  experiencing  chronic  pain  to  also  suffer  from  depression.  If  you  cannot  move  around  without  experiencing  pain,  it  makes  it  hard  to  remain  positive  as  you  go  through  your  daily  life.

In  addition  to  relieving  pain,  CBD  can  also  have  a  direct  impact  on  depression.  That  is  because  cannabidiol  triggers  the  release  of  mood-boosting  chemicals  such  as  serotonin.  It  also  numbs  the  brain  receptors  that  can  worsen  depression.

The  result  can  be  feeling  pain-free  and  happier  with  life.  Studies  have  already  supported  CBD’s  antidepressant-like  effects.

  • Relieves  Anxiety

CBD  can  also  help  you  feel  less  anxious.  It  should  be  unsurprising  that  if  you  experience  less  pain,  one  of  the  main  sources  of  anxiety  in  your  life  will  reduce.

In  addition  to  this,  CBD  can  help  with  an  overall  reduction  in  anxiety.  You  would  not  want  to  take  advantage  of  this  effect  with  cannabis  since  THC  can  sometimes  increase  anxiety  or  trigger  paranoia.

By  contrast,  CBD  will  help  relax  your  nerves.  CBD  can  help  create  a  general  feeling  of  relaxation.  It  can  also  help  you  overcome  situations  that  would  potentially  induce  anxiety.  This  can  also  provide  potential  benefits  for  those  with  PTSD  who  experience  anxiety  as  well  as  pain  from  the  trauma.

These  antianxiety  properties  of  CBD  are  not  limited  to  adults.  One  study  from  2016  found  potential  in  CBD  oil  for  treating  anxiety  in  children.

The  potential  of  cannabidiol  for  anxiety  relief  is  so  impressive  that  one  study  said  there  is  “considerable  potential”  for  using  it  to  treat  anxiety  disorders.

The  Legality  of  CBD  Oil

Unfortunately,  there  is  not  a  clear-cut  answer  to  whether  CBD  oil  is  legal.  The  short  answer  is  that  it  should  be  legal  in  your  jurisdiction,  but  it  is  more  complicated  than  this.

The  Drug  Enforcement  Administration’s  Stance

In  2015,  the  Drug  Enforcement  Administration  (DEA)  eased  the  requirements  for  clinical  trials  on  CBD  that  are  FDA-approved.  Cannabis  is  still  a  Schedule  I  controlled  substance,  but  the  DEA  loosened  its  restriction  on  the  quantities  of  CBD  allowed  for  use  in  studies.

The  Agriculture  Improvement  Act  of  2018  —  The  Farm  Bill

The  Farm  Bill  in  2018  made  it  CBD  legal,  as  long  as  it  comes  from  hemp.  For  CBD  to  be  legal  under  the  Farm  Bill,  it  cannot  have  more  than  0.3  percent  THC,  a  figure  that  depends  on  the  dry  weight.

If  CBD  comes  from  cannabis  instead  of  hemp,  then  it  is  not  legal.  Cannabis  is  still  a  Schedule  I  drug  and  illegal  due  to  the  Controlled  Substances  Act.

Importantly,  for  the  CBD  to  be  legal,  it  must  not  only  meet  the  requirement  of  having  0.3  percent  or  less  THC,  but  it  must  also  be  grown  in  accordance  with  the  law.  That  means  that  a  licensed  producer  who  follows  federal  regulations  must  have  grown  the  hemp  in  question.

FDA-Approved  Prescription  Medications  with  CBD

The  FDA  has  already  approved  a  medication  that  contains  CBD.  Epidiolex  treats  forms  of  epilepsy  that  are  rare  and  severe.

The  FDA  approval  of  this  medication  shows  that  the  organization  has  a  willingness  to  consider  CBD  in  medicines,  at  least  in  certain  situations.

State  Laws

State  laws  also  play  a  role  in  whether  CBD  is  legal.  Most  states  allow  for  hemp  oil  CBD  since  it  is  legal  at  the  federal  level.

States  with  medical  marijuana  will  also  allow  cannabis-based  CBD  if  you  have  a  medical  cannabis  license.  Those  with  recreational  marijuana  typically  allow  cannabis-based  CBD  as  long  as  you  are  of  age.

The  best  way  to  stay  within  the  law  is  to  check  the  CBD  regulations  in  your  jurisdiction  before  buying  or  using  any  product.

That  said,  it  is  rare  for  anyone  to  be  prosecuted  for  using  CBD  products,  although  it  could  theoretically  happen.

CBD  Oil  Is  Safe

Before  taking  any  supplement  or  medication,  you  should  always  research  whether  it  is  safe,  and  CBD  is  no  exception.

Research  into  cannabidiol  is  still  relatively  new.  So  far,  CBD  appears  to  be  completely  safe.  Even  the  National  Institute  on  Drug  Abuse  indicates  that  CBD  is  a  safe  drug  and  does  not  seem  to  have  any  addictive  properties.

FDA  Regulation

The  caveat  is  that  while  CBD  is  safe,  the  FDA  does  not  currently  regulate  products  containing  it.  This  means  that  the  organization  does  not  supervise  CBD  oil  or  hold  CBD  oil  manufacturers  to  any  standards.

Instead,  the  FDA  treats  CBD  oil  as  a  supplement,  with  the  lack  of  restrictions  that  come  with  it.  This  may  change  in  the  future.

In  December  2018,  an  FDA  statement  announced  the  Agriculture  Improvement  Act  of  2018.

The  same  statement  also  indicated  that  the  FDA  treats  products  with  cannabis  or  CBD,  just  like  other  FDA-regulated  products.  This  may  indicate  that  the  FDA  will  begin  regulating  CBD  products  instead  of  treating  them  like  supplements  without  regulation.

Most  Manufacturers  Offer  Independent  Lab  Testing

Because  the  FDA  does  not  regulate  CBD  oil,  most  manufacturers  of  CBD  products,  including  oil,  take  steps  to  provide  customers  with  confidence  in  their  products.

In  addition  to  the  common  claims  of  “high-quality”  or  “organic”  products,  the  most-respected  manufacturers  offer  independent  lab  results  on  their  products.

Companies  will  have  a  third-party  lab  test  their  products  for  purities  and  things  such  as  heavy  metals.

They  then  publish  these  results  on  their  website.  This  way,  customers  can  have  confidence  in  the  products  they  buy,  even  if  they  are  not  FDA-regulated.

Potential  Side  Effects

There  are  minimal  potential  side  effects  associated  with  CBD  oil  for  pain,  especially  compared  to  pharmaceutical  pain  medications.

The  largest  risk  is  drowsiness,  which  is  why  you  should  not  operate  heavy  machinery  or  drive  when  taking  CBD  oil.

You  may  also  experience  changes  in  weight  or  appetite  or  diarrhea  when  taking  CBD.

Potential  Medication  Interactions

There  is  one  main  caveat  to  the  safety  of  CBD  oil  —  it  can  interact  with  certain  medications.  Because  of  this,  you  should  always  discuss  taking  CBD  with  your  doctor  or  pharmacist  before  you  start  taking  it.

Some  of  the  common  medications  that  CBD  can  interact  with  include  clozapine,  ondansetron,  progesterone,  testosterone,  omeprazole,  diazepam,  ibuprofen,  ketamine,  warfarin,  codeine,  tramadol,  alprazolam,  morphine,  and  benzodiazepines.

That  list  is  far  from  conclusive.  If  you  absolutely  cannot  talk  to  your  doctor  before  taking  CBD,  at  least  look  online  to  confirm  it  does  not  interact  with  any  of  your  current  medications.

Other  Potential  Interactions

There  is  also  some  indication  that  certain  supplements  and  herbs  may  enhance  the  drowsiness  from  CBD.

These  include  skullcap,  sage,  melatonin,  catnip,  calamus,  Jamaican  dogwood,  and  St.  John’s  wort,  among  others.

The  same  source  indicates  that  taking  CBD  when  eating  a  meal  with  high-fat  content  can  increase  your  body’s  absorption  of  cannabidiol,  increasing  your  potential  reaction.

How  to  Use  CBD  Oil  for  Pain

If  you  appreciate  the  idea  of  taking  CBD  oil  for  pain,  then  you  will  find  yourself  with  many  ways  to  incorporate  it  into  your  daily  life.

You  can  take  CBD  oil  directly,  mix  it  into  something  else,  or  purchase  products  that  contain  CBD  oil.

Your  decision  of  which  method  to  use  will  likely  depend  on  your  personal  preference,  convenience,  and  the  bioavailability  of  the  CBD.

Bioavailability  refers  to  the  amount  that  your  body  can  effectively  use,  and  it  depends  on  the  method  chosen.

For  example,  vaping  CBD  has  a  bioavailability  of  40  percent,  while  oral  CBD  may  have  a  bioavailability  of  just  6  percent.

Oils  and  Tinctures

Oils  and  tinctures  are  among  the  most  common  methods  of  taking  CBD  oil  for  pain  or  other  health  benefits.

You  take  these  orally,  typically  by  placing  a  few  drops  of  the  substance  under  your  tongue.

Both  the  time  for  the  effects  to  begin  and  the  duration  of  the  effects  of  CBD  are  moderate  with  this  method.

Topical  Treatments

If  you  want  to  target  the  pain  relief  from  CBD  on  a  specific  part  of  your  body,  you  may  want  to  consider  topical  treatments.

These  are  lotions  and  salves  that  include  CBD,  sometimes  with  additional  ingredients  to  moisturize  or  soothe  the  skin.

study  from  the  European  Journal  of  Pain  found  that  applying  topical  CBD  reduces  pain  from  arthritis.

Vaping

Vaping  CBD  oil  lets  you  inhale  it  via  a  vape  pen.  This  will  deliver  the  cannabidiol  directly  into  your  system  for  quick  absorption.

However,  since  the  effects  begin  sooner,  they  also  start  to  wear  off  sooner  than  other  methods.

In  addition  to  the  nearly  immediate  relief  associated  with  vaping  CBD  oil,  many  patients  appreciate  that  various  flavors  are  available.

CBD  Capsules

You  can  also  easily  find  capsules  or  soft  gels  containing  CBD  oil.  These  offer  convenience  via  their  pre-dosed  nature.

They  will  take  a  little  longer  to  start  working  because  the  capsule  must  first  travel  through  the  digestive  system.

CBD  Gummies  and  Other  Edibles

The  final  popular  option  is  to  eat  CBD  edibles,  such  as  gummies.  These  are  pre-dosed  like  capsules,  offering  convenience.

However,  they  have  the  benefit  of  tasting  better.  Think  of  it  as  taking  a  chewable  vitamin  instead  of  the  one  you  swallow.

Gummies  and  edibles  must  pass  through  the  digestive  system  before  they  can  start  working,  but  the  effects  should  be  among  the  longest  lasting  of  any  method.

Dosing  for  CBD  Oil

There  is  no  official  recommendation  on  how  much  CBD  oil  you  should  take.  This  will  depend  on  your  level  of  pain,  your  weight,  your  genetics,  your  metabolism,  and  more.

Experts  agree  that  you  should  always  start  with  a  smaller  dose  and  work  your  way  up  to  a  larger  one  if  it  does  not  provide  relief.

If  you  take  too  much  CBD,  you  increase  your  risk  of  side  effects.  Most  will  suggest  starting  with  an  amount  of  CBD  between  10  and  25  milligrams  per  day,  then  increase  if  necessary.

Choosing  Your  CBD  Oil

If  you  suffer  from  chronic  pain  and  want  to  try  CBD  oil,  then  you  will  have  plenty  of  options  available.  How  do  you  choose  which  one  to  try?  Keep  the  following  factors  in  mind.

Lab  Testing

As  mentioned,  you  should  always  opt  for  a  CBD  oil  that  has  undergone  independent  lab  testing.  You  want  to  be  able  to  look  at  the  lab  results  or  a  certificate  of  analysis  to  confirm  potency  and  safety.

The  Hemp

Look  at  where  the  hemp  was  grown  and  then  check  the  regulations  for  growing  hemp  in  that  country.  If  the  hemp  was  grown  in  the  U.S.,  for  example,  you  know  it  follows  U.S.  laws.

Potency

The  potency  will  be  an  important  decision  for  you.  If  you  are  new  to  using  CBD,  find  a  product  with  a  low  dose.

If  you  find  you  need  higher  doses  to  experience  relief,  find  an  oil  with  a  higher  potency,  so  you  do  not  need  to  take  as  much  of  it.  Don’t  forget  to  consider  whether  you  want  a  THC-free  product.

The  Company

Do  not  forget  to  consider  the  reputation  of  the  company  manufacturing  and  selling  the  CBD  oil.

Read  reviews  and  look  for  complaints  against  the  company,  so  you  know  which  ones  to  avoid.

Those  who  suffer  from  chronic  pain  may  experience  relief  from  CBD.  Cannabidiol  is  non-psychoactive  and  comes  from  the  cannabis  plant.

Numerous  studies  have  shown  that  taking  CBD  can  help  provide  pain  relief  from  a  range  of  conditions,  including  fibromyalgia,  arthritis,  and  cancer.

CBD  is  legal  in  most  areas  due  to  its  lack  of  THC,  and  you  should  have  no  problem  finding  CBD  oil  to  help  you  with  pain  relief.

Taking  CBD  oil  for  pain  bears  minimal  side  effects,  with  the  most  common  one  being  drowsiness.  It  is  safe  to  use  and  available  in  various  forms  and  doses  depending  on  your  needs.

Start  with  a  small  dose  when  you  begin  using  CBD  oil  and  work  your  way  up  to  a  higher  dose  if  you  do  not  experience  relief.  In  addition  to  pain  relief,  taking  CBD  should  help  with  inflammation,  anxiety,  and  depression.

Abdominal  pain  is  one  of  the  most  common  concerns  that  pregnant  women  express  to  their  obstetricians.

They  wonder  if  their  pain  is  something  normal  or  if  it  is  something  to  be  worried  about.  They  do  not  want  to  raise  the  alarm  to  their  doctor  if  the  problem  is  normal  and  should  be  expected  during  a  typical  pregnancy.

In  most  instances,  abdominal  pain  that  is  not  severe  is  nothing  most  pregnant  women  need  to  worry  about.  However,  there  are  exceptions  to  that  rule.  In  all  cases,  a  pregnant  woman  should  always  err  on  the  side  of  caution  and  involve  her  doctor  if  she  is  worried  about  the  problem.

What  Causes  Pregnancy  Pain?

The  overall  changes  to  a  pregnant  woman’s  body  often  lead  to  many  pains.  First,  there  is  the  weight  gain,  which  can  cause  aches,  including  in  the  abdominal  cavity.

Second,  some  hormones  naturally  relax  the  joints  all  around  the  woman’s  body  in  slow  preparation  for  birth.

Third,  a  pregnant  woman  may  also  notice  pain  that  comes  along  with  digestive  changes,  including  heartburn  and  constipation.

Finally,  when  labor  is  coming  within  the  next  few  weeks,  the  body  also  changes  more,  which  can  lead  to  pregnancy  pain  all  around  the  body.

What  Is  Normal  Pregnancy  Pain?

One  common  complaint  of  pregnancy  pain  is  when  the  round  ligaments  around  the  abdomen  stretch  unexpectedly.

It  can  happen  with  sudden  movements,  and  it  can  happen  one  time  and  not  happen  again  when  a  pregnant  woman  makes  a  repetitive  motion.

It  can  come  as  sharp  pain  across  the  abdomen,  or  it  may  come  as  a  dull  ache  that  is  little  more  than  annoying.

Another  possible,  and  normal,  pregnancy  pain  is  back  pain.  It  is  due  to  the  increased  pressure  the  abdomen  puts  on  the  lower  back,  especially  at  the  later  stages  of  pregnancy  when  the  baby  reaches  his  or  her  full-term  weight.

The  hormones  going  through  the  woman’s  body  relax  the  joints  and  ligaments  specifically  around  the  pelvis,  which  includes  the  area  across  the  lower  back.  It  can  lead  to  constant  back  pain  around  the  end  of  pregnancy.

Normal  pregnancy  pain  also  includes  the  pain  that  comes  when  labor  begins.  It  is  when  the  cervix  opens  enough  to  allow  the  baby  to  pass  through  and  be  delivered.

This  type  of  pain  can  be  dull  at  first  and  slowly  progress  into  a  sharper  pain,  or  it  can  be  an  overwhelming  pain  from  the  onset.  It  can  also  appear  as  abdominal  pain,  or  it  can  show  up  as  back  pain.

Some  women  have  some  combination  of  both  abdominal  and  back  pain  during  labor,  and  this  often  depends  on  the  direction  the  baby  is  facing.

Are  Braxton-Hicks  Contractions  Something  to  Worry  About?

Many  women  face  Braxton-Hicks  contractions,  especially  during  the  second  half  of  pregnancy.  These  are  considered  trial  contractions  for  the  woman’s  body.  It  is  the  uterus  trying  to  contract  to  make  sure  that  everything  goes  well  during  labor  and  delivery.

These  contractions  are  considered  benign  by  obstetricians,  but  they  can  be  difficult  to  discern  from  traditional  contractions.  The  differences  between  Braxton-Hicks  contractions  and  those  that  are  connected  to  labor  include:

  • Timing.  When  traditional  labor  starts,  the  contractions  are  equidistant  and  become  closer  over  time.

Braxton-Hicks  contractions  do  not  stick  to  any  time  schedule  and  come  when  they  want.  They  also  typically  range  in  intensity  and  are  typically  only  uncomfortable.

  • Pain.  Contractions  that  go  with  labor  become  increasingly  painful  as  it  comes  closer  to  delivery.

Braxton-Hicks  contractions  are  intense  enough  to  get  a  pregnant  woman’s  attention,  but  the  pain  does  not  become  more  intense.

  • Position.  When  contractions  begin  for  traditional  labor,  moving  around  does  not  do  anything  to  reduce  the  discomfort  of  the  contraction.

For  a  woman  experiencing  Braxton-Hicks  contractions,  moving  around  can  cause  the  contractions  to  stop  altogether.

  • Hydration.  Braxton-Hicks  contractions  often  show  up  when  a  pregnant  woman  is  dehydrated.

Once  she  gets  properly  hydrated,  they  usually  subside.  Traditional  contractions  do  not  stop  with  increased  water  consumption.

Managing  Pregnancy  Pain

For  the  most  part,  pregnant  women  find  coping  with  pregnancy  pain  easier  by  staying  active  and  listening  to  their  bodies.  The  body  gives  off  signals  when  it  is  getting  overused  or  overwhelmed.

Pregnant  women  need  to  listen  to  these  signals  and  take  it  easy  when  their  body  indicates  that  it  has  had  enough.

Going  into  pregnancy  and  being  inactive  is  likely  going  to  increase  the  pain  a  woman  goes  through.  Instead,  go  for  regular  walks,  keep  up  with  any  exercise  that  the  doctor  says  is  safe,  and  rest  when  the  body  shows  it  needs  to.

Another  way  of  managing  pain  is  making  sure  to  remain  hydrated.  Dehydration  can  increase  the  pain  a  pregnant  woman  feels,  and  it  can  also  cause  an  increase  in  pain  that  a  pregnant  woman  goes  through.  S

imply  making  sure  to  consume  at  least  100  ounces  of  water  per  day  can  be  all  she  needs  to  do  since  the  need  for  water  is  higher  during  pregnancy.

If  the  pain  is  extreme  or  if  it  interferes  with  the  ability  for  a  normal  daily  routine,  the  woman  needs  to  speak  with  her  doctor  about  it.

What  Is  Serious  Pregnancy  Pain?

Pregnancy  pain  is  difficult  to  discern  at  times.  The  same  symptom  could  point  to  a  urinary  tract  infection  or  a  miscarriage  in  progress.

The  best  way  to  know  for  sure  if  the  issue  is  serious  is  to  get  a  doctor’s  advice  on  the  specific  type  and  location  of  the  pain.

Here  are  some  general  guidelines  as  to  when  the  pain  is  serious  and  needs  immediate  attention.

  • Sharp  pain  on  the  right  side  of  the  body  could  point  to  a  problem  with  the  appendix  and  may  require  surgery  if  that  is  the  problem.
  • Preeclampsia  shows  up  as  a  sharp  pain  in  the  upper  right  corner  of  the  abdomen,  as  well,  and  usually  comes  with  severe  nausea.

It  requires  immediate  medical  intervention  and  should  not  ever  be  ignored.

  • Sharp  pain  in  the  upper  part  of  the  abdomen  could  point  to  a  problem  with  the  gallbladder.

It  is  especially  prevalent  toward  the  end  of  pregnancy  when  all  of  the  organs  are  pushed  aside  to  make  room  for  the  growing  baby.

Symptoms  of  Preterm  Labor  to  Be  on  the  Lookout  For

Early  labor  happens  to  pregnant  women  between  37  weeks  gestation  and  39  weeks  gestation.  However,  that  is  not  considered  preterm  labor.

Preterm  labor  is  when  a  mother  goes  into  labor  before  37  weeks  gestation.  It  means  the  baby  has  not  fully  developed  and  could  be  more  susceptible  to  ailments  or  struggles  at  birth.

A  baby  born  before  23  weeks  is  often  considered  too  early  to  be  viable.  It  means  the  baby  likely  passes  away  during  or  shortly  after  birth,  so  knowing  the  signs  of  preterm  labor  is  crucial.

If  caught  early  enough,  sometimes  preterm  labor  can  be  stopped  or  stalled,  buying  the  baby  more  time  inside  the  womb  to  finish  developing.

For  pregnant  women,  any  pain  that  is  sharp,  unexpected,  and  does  not  go  away  right  away  needs  to  be  checked  out  by  an  obstetrician.

It  could  be  any  number  of  things,  including  problems  with  the  placenta,  internal  bleeding,  or  the  baby  struggling.

Cramping  that  feels  similar  to  menstrual  cramps  is  another  sign  pregnant  women  need  to  be  wary  of.

Mild  cramping  can  happen  because  of  dehydration  or  being  sick,  but  with  hydration,  the  cramps  should  subside.  If  they  do  not,  it  could  point  to  preterm  labor.

Bleeding  or  watery  discharge  are  also  signs  of  preterm  labor.  These  are  serious  signs  of  a  problem  that  should  never  be  ignored.

It  could  point  to  the  imminent  delivery  of  the  baby  or  that  the  baby  is  in  danger.  The  sooner  the  pregnant  woman  can  get  to  a  hospital  for  an  exam,  the  better.

Understanding  the  normal  pregnancy  pains,  women  can  feel  more  in  control  over  their  pregnancy.

It  can  be  difficult  to  decide  if  there  is  a  reason  for  concern,  so  hopefully,  this  gives  pregnant  women  a  sense  of  empowerment  over  whether  they  need  to  worry.

When  in  doubt,  a  call  to  the  doctor’s  office  is  always  the  best  option.  It  can  be  what  needs  to  happen  to  save  a  woman  and  child  from  danger.

CBD Clinicals is reader-supported. When you buy through links on our site, we may earn an affiliate commission. Learn more

Featured Posts


Spruce CBD Oil Review

Spruce is a family-owned business based out of Raleigh, North Carolina. The company was founded in 2018 in the belief that modern medicine is broken and that there is a need for alternatives to dangerous pharmaceuticals. Spruce’s lab-grade CBD oil is 100% natural and tested by a third-party lab in...

Read more

Best CBD Oil for High Blood Pressure (Hypertension)

Why People Are Taking CBD for High Blood Pressure? According to the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), high blood pressure can harden the arteries, which decreases the flow of blood and oxygen to the heart, leading to heart disease(5). In a 2015 study conducted by researchers from the...

Read more

NuLeaf Naturals Review

Based in Colorado, USA, and founded in 2014, NuLeaf Naturals is one of America’s top pioneering hemp companies. NuLeaf Naturals wellness products are derived from specially bred therapeutic hemp (Cannabis Sativa) plants grown on licensed farms in Colorado. Their hemp CBD plants are 100% organic whole-plant extracts and grown with...

Read more

Best CBD for Neuropathy (Nerve Pain)

As medical cannabis products have become more popular, people are turning to them to treat everything from anxiety to depression to chronic pain. Individuals who are suffering from neuropathy may show interest in trying CBD oil. What Is CBD? CBD comes from a plant that is part of the Cannabaceae...

Read more

SabaiDee Review

SabaiDee CBD products are tested both in-house and by independent laboratories to verify the quality of every batch. Their products all come with SabaiDee’s Happiness Guarantee. 

Read more

Best CBD Oil for Dogs With Cancer

Why Some People are Using CBD for Dogs with Cancer? An article posted by the American Kennel Club (AKC) says that there is no conclusive scientific data on using cannabidiol (CBD) to treat dogs specifically. However, there is anecdotal evidence from dog owners suggesting that CBD can help with neuropathic...

Read more

CBD Oil for Kids with Anxiety

Why People are Turning to CBD for Children with Anxiety? CBD has become a popular OTC treatment that parents give their children, says Doris Trauner, M.D., professor of neurosciences and pediatrics at the University of California San Diego School of Medicine and a physician at San Diego’s Rady Children’s Hospital....

Read more

CBD Oil for Candida

Why People are Turning to CBD for Candida? Candidiasis or thrush is a medical condition caused by Candida albicans, a yeast-like fungus. This type of fungus spreads over within the mouth and throat, and it usually infects men and women alike. Certain cannabinoids, like CBD, have been shown as a...

Read more